纖維化（fibrosis）是慢性疾病的常見(jiàn)病理結果。在纖維化期間，肌成纖維細胞產(chǎn)生的富含膠原蛋白的胞外基質(zhì)不斷沉積，最終取代了正常的組織實(shí)質(zhì)（tissue parenchyma），因而會(huì )損害組織功能。通過(guò)間充質(zhì)轉變（mesenchymal transition）產(chǎn)生肌成纖維細胞的祖細胞類(lèi)型和細胞程序在不同的組織和疾病之間可能有所不同，但是它們在纖維化的起始、維持和進(jìn)展中的作用被認為是普遍存在的。
在一項新的研究中，來(lái)自美國約翰霍普金斯大學(xué)等研究機構的研究人員發(fā)現轉化生長(cháng)因子-β（TGFβ）有效地誘導體外培養的上皮細胞、內皮細胞或靜息成纖維細胞分化為肌成纖維細胞的能力依賴(lài)于二聚體鈣蛋白酶（calpain）的誘導表達和活性，其中鈣蛋白酶是一種非溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族，通過(guò)對許多底物進(jìn)行翻譯后修飾調節著(zhù)多種細胞事件。相關(guān)研究結果發(fā)表在2019年7月17日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Calpain 9 as a therapeutic target in TGFβ-induced mesenchymal transition and fibrosis”。
基于小干擾RNA（siRNA）的基因沉默實(shí)驗證實(shí)TGFβ誘導的小鼠乳腺上皮細胞系的間充質(zhì)轉變依賴(lài)于鈣蛋白酶9（calpain 9, CAPN9）的誘導表達，在此之前，作為鈣蛋白酶的一種異構型，CAPN9被認為僅限于胃腸道。
由于Capn9的雙等位基因靶向而缺乏功能性CAPN9的小鼠是活的和可育的，但是對博來(lái)霉素（bleomycin）誘導的肺纖維化、四氯化碳誘導的肝纖維化和血管緊張素II誘導的心臟纖維化和功能障礙具有明顯的抵抗作用。
據預測，功能缺失的CAPN9等位基因在東南亞很常見(jiàn)，它的純合頻率與哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）的預測結果相匹配。
這些研究人員還在人群中鑒定出一種常見(jiàn)的與治療不耐受性標志物相關(guān)的CAPN9功能喪失突變。
基于在生理環(huán)境下空間高度受限的CAPN9表達模式和CAPN9敲除小鼠的心臟健康，這些數據為宿主對旨在阻斷CAPN9的纖維化治療策略產(chǎn)生耐受性提供了一種強有力的特征。因此，靶向CAPN9可能具有抑制纖維化的治療潛力。
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