基因突變是癌癥發(fā)生的根本因素，可以使癌細胞發(fā)展壯大。對癌癥患者樣本的基因組學(xué)研究已經(jīng)從微尺度（1-3個(gè)堿基）到巨尺度（兆堿基）水平。一般通過(guò)突變的重復率來(lái)區分功能性突變和非功能性突變，即某個(gè)突變反復出現在多個(gè)樣本中的同一堿基上，則有很大可能性為功能性促癌突變。但是這一原則是否能夠普遍適用還需要更多的數據驗證，尤其是中尺度上存在的較高重復性突變，還沒(méi)有系統性的研究。
近期，Science期刊發(fā)表了一篇題為“Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features”文章，首次報道了中尺度的基因突變可能會(huì )造成功能性假象，正如同期評論文章所說(shuō)：“Mutation hotspots may not be drug targets”。
DNA單鏈折疊可以形成“發(fā)夾”結構，對許多癌癥表達的基因編輯酶的突變高度敏感。在本文中，研究人員以胞嘧啶核苷脫氨酶APOBEC3A為例。APOBEC3A由于存在顯著(zhù)的同堿基重復率而被錯誤的識別為功能性促癌突變，實(shí)際卻是對癌癥發(fā)生無(wú)影響的過(guò)客突變。APOBEC3A對一種在中尺度上存在的基因組結構特征尤為敏感，突變率高達非發(fā)夾結構底物的200倍。
APOBEC蛋白家族具有許多功能，比如通過(guò)改變病毒基因組來(lái)抵御進(jìn)入細胞的病毒。在多種類(lèi)型的癌細胞中能夠激活APOBEC酶。與其他優(yōu)先積累在基因組特定區域的癌癥相關(guān)突變相比，APOBEC相關(guān)突變在整個(gè)基因組中均勻分布，而且經(jīng)常出現在DNA發(fā)夾中。本研究發(fā)現APOBEC3A酶位于發(fā)夾環(huán)末端的胞嘧啶堿基會(huì )發(fā)生突變，轉化為尿嘧啶。
癌癥基因組研究揭示了癌細胞間基因組異質(zhì)性，特征在于獲得性突變和染色體畸變。癌癥發(fā)生是一種進(jìn)化過(guò)程，其細胞通過(guò)正常DNA復制中的錯誤或暴露于誘變劑而引起細胞突變。鑒定基因突變的功能對理解腫瘤生物學(xué)和設計有效的靶向治療至關(guān)重要。
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