罕見(jiàn)病用藥研發(fā)近年來(lái)成為最活躍、發(fā)展最快的領(lǐng)域之一，在全球研發(fā)管線(xiàn)中的占比超過(guò)三成。罕見(jiàn)病用藥研發(fā)的持續投入，推動(dòng)了后期臨床試驗快速增長(cháng)。近日，知名的塔夫茨大學(xué)藥品研發(fā)研究中心（The Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）從clinicaltrials.gov網(wǎng)站采集了4562個(gè)受FDA監管的臨床試驗數據。對這些數據的分析表明，罕見(jiàn)病用藥研發(fā)在科學(xué)和運營(yíng)上存在挑戰，需要新的臨床研發(fā)策略、操作規范與解決方案。
2010年以來(lái)，新藥批準中罕見(jiàn)病用藥占比翻番
2018年全球獲批的藥品和生物制品中，一半以上針對罕見(jiàn)病。FDA去年批準59個(gè)新藥，其中34個(gè)（58%）獲批用于治療罕見(jiàn)疾病，而幾年前，這一占比僅為三分之一。2018年，研發(fā)管線(xiàn)中瞄準罕見(jiàn)病的小分子與大分子達3500個(gè)，占比超過(guò)三成，比2010年時(shí)的1530個(gè)相比增加一倍多。
孤兒藥資格與孤兒藥批準顯著(zhù)增長(cháng)
在過(guò)去的25年中，FDA授予的孤兒藥資格（Orphan Drug Status）大幅增加。1994-98年期間，只有301個(gè)藥獲得了孤兒藥資格。這一數字在2014-18年同期猛增到了1800個(gè)，是1994-98年間數目的接近6倍！
與此同時(shí)，我們也看到了孤兒藥獲批總數大幅的增加——從2003-08年間的66個(gè)增加到2014-18年同期的316個(gè)。自2000年以來(lái)，獲批的孤兒藥數量在所有資格中的占比保持相對穩定，目前為18％，略高于《1983年孤兒藥法案》（Orphan Drug Act of 1983，ODA）頒布以來(lái)的16％。
罕見(jiàn)病用藥研發(fā)持續投入見(jiàn)成效
2004-2018年間，最初針對罕見(jiàn)病治療，并在全球范圍開(kāi)展的臨床試驗約有4100個(gè)。在最初針對罕見(jiàn)病的新臨床試驗中，絕大多數（84％）目前處于1期和2期臨床開(kāi)發(fā)階段。針對罕見(jiàn)病的2期和3期臨床試驗的增長(cháng)率，是1期臨床試驗增長(cháng)率的兩倍。
從臨床到獲批，罕見(jiàn)病用藥比其它藥品長(cháng)四年
罕見(jiàn)病用藥臨床試驗平均耗時(shí)131個(gè)月，比非罕見(jiàn)病用藥總體長(cháng)68%，比其它癌癥相關(guān)疾病總體長(cháng)41%。與非罕見(jiàn)病用藥審評時(shí)間相比，罕見(jiàn)病用藥總體審評時(shí)間快4個(gè)月?？傮w上，罕見(jiàn)病用藥研發(fā)時(shí)間比其它所有藥品長(cháng)4年。
臨床試驗各期規模與范圍變化顯著(zhù)
罕見(jiàn)病用藥臨床試驗具有樣本量小、異質(zhì)性大、難招募等特點(diǎn)，使得在臨床試驗的任何一個(gè)階段，患者的確定與入組都面臨前所未有的挑戰。
從數字上看，與非罕見(jiàn)病用藥相比，罕見(jiàn)病用藥1期臨床試驗研究場(chǎng)所數平均為非罕見(jiàn)病臨床試驗的6倍，招募患者數是后者的四分之一。罕見(jiàn)病2期和3期臨床試驗分別占研究場(chǎng)所總平均數的一半至60％，入組患者低至臨床試驗志愿者總平均數的15％。
罕見(jiàn)病臨床試驗患者入組的特殊性
與非罕見(jiàn)病用藥臨床試驗患者招募相比，罕見(jiàn)病用藥臨床試驗篩查和隨機入組失敗率明顯更高，顯示罕見(jiàn)病患者招募和保持方面的挑戰。罕見(jiàn)病臨床試驗所篩查的患者中，有81％沒(méi)有入組資格，56％不能隨機入組，而非罕見(jiàn)病臨床試驗的篩查失敗率為57％，隨機入組失敗率為36％。與非罕見(jiàn)病相比，參與隨機化臨床試驗的罕見(jiàn)病患者脫組率較低。
2014-2018年間的臨床試驗患者篩選與隨機入組失敗率
總結來(lái)看，罕見(jiàn)病用藥研發(fā)熱度不減，有望改變很多罕見(jiàn)病患者可選擇藥物極少或無(wú)藥可治的困境。但我們也需要注意，從臨床到獲批，罕見(jiàn)病用藥耗時(shí)比非罕見(jiàn)病用藥平均長(cháng)4年。而且罕見(jiàn)病用藥臨床試驗總體上涉及更多的研究場(chǎng)所，招募患者更少，患者確認與入組困難。為了造福全球罕見(jiàn)病患者，如何應對這些挑戰，值得行業(yè)與監管機構共同思考與解決。
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