本周，葛蘭素史克（GSK），羅氏（Roche），阿斯利康（AstraZeneca）等大型生物醫藥公司公布了2019上半年的運營(yíng)報告。各家公司同時(shí)匯報了它們的研發(fā)布局和藥物研發(fā)管線(xiàn)的最新信息。27日，藥明康德內容團隊將結合這些公司的運營(yíng)報告和公開(kāi)資料，與讀者分享這些公司新藥研發(fā)的最新動(dòng)向。

      GSK：擴展腫瘤學(xué)研發(fā)管線(xiàn)，加快技術(shù)革新步伐

      GSK首席科學(xué)官Hal Barron博士上任以來(lái)，致力對GSK研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行更新。在他的領(lǐng)導下，GSK的藥物研發(fā)管線(xiàn)在過(guò)去12個(gè)月里出現了翻天覆地的變化，11項研發(fā)項目被終止，取而代之的是18項新的研發(fā)項目，其中四款在研新藥已經(jīng)進(jìn)入或完成注冊性研究。

      GSK的腫瘤學(xué)藥物管線(xiàn)擴展尤為迅速，在研療法從8個(gè)擴展到17個(gè)，在未來(lái)18個(gè)月中可能有3款產(chǎn)品上市。這些在研療法不但數目眾多，而且代表著(zhù)不同的作用機制。

      PARP抑制劑Zejula

      GSK腫瘤學(xué)藥物研發(fā)的一個(gè)主要方向是使用功能基因組學(xué)（functional genomics），根據“合成致死”原理探索新的基因與基因的相互作用，開(kāi)發(fā)創(chuàng )新靶點(diǎn)、組合療法，以及發(fā)現可能從已有療法中獲益的新患者群。這方面的一個(gè)范例就是PARP抑制劑Zejula。

      這款從TESARO獲得的PARP抑制劑曾經(jīng)被認為只對攜帶生殖系BRCA基因突變（gBRCA）的患者有效，然而這些患者只占卵巢癌患者的15%。GSK認為攜帶同源重組通路上其它基因突變（HRD+）的卵巢癌患者可能從Zejula獲益，并且啟動(dòng)了PRIMA臨床試驗驗證這一假說(shuō)。

      近日公布的PRIMA試驗結果證明，Zejula作為一線(xiàn)維持療法，可以擴展到更廣泛的患者群。GSK計劃在今年年底之前遞交監管申請。

      除了這一進(jìn)展以外，Zejula還在多項臨床試驗中與其它療法聯(lián)用，治療不同類(lèi)型的卵巢癌患者。最近的科學(xué)研究表明，PARP抑制劑可能通過(guò)抑制核糖體組裝的機制對更多癌癥類(lèi)型起作用。如果這一機制在臨床試驗中獲得驗證，我們有望看到Zejula為更多癌癥患者造福。

      抗體偶聯(lián)藥物belantamab mafodotin

      Hal Barron博士介紹的另一款腫瘤學(xué)在研療法是名為belantamab mafodotin的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。這是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的ADC。BCMA是治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的熱門(mén)靶點(diǎn)，GSK已經(jīng)啟動(dòng)一項注冊性3期臨床試驗（DREAMM-2），檢驗這款ADC作為3線(xiàn)或4線(xiàn)療法，治療復發(fā)/難治性MM患者的療效。這一試驗的數據將支持GSK在今年年底之前遞交監管申請，有望明年為這些治療選擇非常有限的MM患者造福。

      GSK同時(shí)計劃開(kāi)展多項3期臨床試驗，檢驗這款ADC作為2線(xiàn)和1線(xiàn)療法，治療MM患者的療效。

      雙特異性融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）

      GSK與德國默克（Merck KGaA）的合作為其研發(fā)管線(xiàn)帶來(lái)了bintrafusp alfa。這是一款能夠同時(shí)阻斷TGF-β和PD-L1信號通路的“first-in-class”雙功能融合蛋白。很多癌癥患者對已有的PD-1/PD-L1抑制劑沒(méi)有反應，bintrafusp alfa試圖通過(guò)抑制TGF-β，降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力，提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。

      這款雙特異性融合蛋白不但在二線(xiàn)治療非小細胞肺癌方面表現出良好的療效，而且二線(xiàn)治療膽管癌的試驗中達到20%的總緩解率。膽管癌患者目前沒(méi)有有效的二線(xiàn)療法。在與監管機構溝通之后，GSK將開(kāi)展一項包含141名患者的注冊性研究。

      抗PD-1單抗dostarlimab

      Dostarlimab是GSK從TESARO獲得的抗PD-1單克隆抗體。它目前在一項臨床試驗中作為單藥療法，治療晚期實(shí)體瘤患者，其中包括復發(fā)型子宮內膜癌。初步結果表明，dostarlimab在微衛星不穩定（MSI）患者群中達到49%的總緩解率（ORR），在微衛星穩定（MSS）患者群中達到20%的ORR。這項關(guān)鍵性臨床試驗預計將在今年第三季度獲得結果，支持該公司在第四季度遞交新藥申請。

      ICOS受體激動(dòng)劑GSK’609

      ICOS受體又名CD278，是一種T細胞共刺激受體。它在T細胞的增殖、生存和識別外來(lái)抗原功能方面有重要作用。GSK‘609是一款激動(dòng)性ICOS受體單克隆抗體。它能夠在激活I(lǐng)COS受體的同時(shí)不導致細胞衰竭，從而可能幫助進(jìn)一步激活T細胞的免疫反應，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

      目前，GSK‘609在多項臨床試驗中與不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療不同癌癥類(lèi)型，其中包括與Keytruda聯(lián)用治療頭頸癌。

      加快技術(shù)革新的步伐

      除了對藥物研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)行更新以外，GSK還通過(guò)達成各種研發(fā)合作，加快了技術(shù)革新的步伐。GSK的愿景是基于人類(lèi)遺傳學(xué)和包括功能性基因組學(xué)、人工智能/機器學(xué)習，以及細胞療法在內的尖端科技，為患者開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物。

      在過(guò)去12個(gè)月中，GSK達成的合作項目彰顯了該公司的技術(shù)開(kāi)發(fā)方向。與23andMe的合作已經(jīng)帶來(lái)6個(gè)創(chuàng )新靶點(diǎn)，有望在2020年將第一款聯(lián)合研發(fā)項目推入臨床期開(kāi)發(fā)。今年早些時(shí)候，GSK與CRISPR先驅Jennifer Doudna和Jonathan Weissman博士合作創(chuàng )建了基因組研究實(shí)驗室（Laboratory for Genomics Research）。這一實(shí)驗室將利用自動(dòng)化和人工智能科技，大幅度加快CRISPR技術(shù)在藥物篩選等方面的應用。

      而GSK和Lyell公司的合作代表了GSK公司在改良CAR-T和TCR-T細胞療法方面的研究方向。Lyell公司是一家致力于研究T細胞衰竭現象，開(kāi)發(fā)細胞療法的公司。GSK認為T(mén)細胞衰竭是限制CAR-T和TCR-T細胞療法療效的重要原因。

      展望2019年下半年，Hal Barron博士表示，GSK有望遞交6項監管申請。

      羅氏：進(jìn)入全新疾病領(lǐng)域

      羅氏（Roche）的創(chuàng )新ADC療法Polivy（polatuzumab vedotin）在今年6月獲得FDA的加速批準，治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。這是一款靶向CD79b抗原的ADC。在關(guān)鍵性隨機2期臨床試驗中，Polivy能夠顯著(zhù)降低患者死亡風(fēng)險。目前，羅氏已經(jīng)啟動(dòng)3期臨床試驗，檢驗Polivy一線(xiàn)治療DLBCL的療效。

      羅氏的Gazyva與艾伯維（AbbVie）的Venclexta聯(lián)用，獲得FDA批準，一線(xiàn)治療慢性淋巴性白血?。–LL）或小細胞淋巴瘤（SLL）患者。Gazyva是一款對抗體Fc片段進(jìn)行糖基化改造（glycoengineered）的抗CD20抗體，它具有更好的清除外周和組織中B細胞的能力。近年來(lái)的科學(xué)研究顯示，組織中存在的B細胞在狼瘡性腎炎（lupus nephritis）中起到重要作用，它們需要被完全清除。目前狼瘡性腎炎患者沒(méi)有獲批療法，具有極大未竟需求。

      Gazyva在治療狼瘡性腎炎患者的2期臨床試驗中已經(jīng)達到主要和關(guān)鍵性次要臨床終點(diǎn)。羅氏已經(jīng)啟動(dòng)了3期臨床試驗，并且將在未來(lái)的科學(xué)會(huì )議上公布詳細試驗結果。

      在眼科領(lǐng)域，羅氏的faricimab是一款同時(shí)靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）的雙特異性抗體。這是第一款用于治療眼科疾病的雙特異性抗體。它在治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME）的2期臨床試驗中已經(jīng)表現出良好的療效。目前，檢驗faricimab治療nAMD和DME的3期臨床試驗處于患者注冊階段。

      同時(shí)，該公司在進(jìn)行3期臨床試驗，檢驗稱(chēng)為PDS的新型給藥系統治療nAMD的效果。PDS是一種可以在局部**情況下植入眼中的植入體，只有米粒大小。它可以持續釋放一種特殊配方的ranibizumab，讓患者只需要每6個(gè)月接受一次治療。

      今年下半年，羅氏預計將遞交治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的口服療法risdiplam的新藥申請。這款通過(guò)調節SMN2基因的mRNA剪接提高SMN蛋白水平的小分子藥物，在臨床試驗中可以改善1型、2型和3型SMA患者的癥狀。該公司還計劃遞交satralizumab的新藥申請，這款I(lǐng)L-6抗體在治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）的3期臨床試驗中已經(jīng)達到3期主要終點(diǎn)，并且獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。

      狼瘡性腎炎，SMA和NMOSD均為羅氏首次進(jìn)入的疾病領(lǐng)域，我們期待這些創(chuàng )新療法能夠早日為這些疾病患者造福。

      阿斯利康: 專(zhuān)注推動(dòng)藥物研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)展

      阿斯利康在今年早些時(shí)候與第一三共（Daiichi Sankyo）達成研發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)靶向HER2的創(chuàng )新ADC療法。在第二季度財報的電話(huà)會(huì )議上，該公司首席執行官Pascal Soriot先生表示阿斯利康將聚焦于推動(dòng)自身藥物研發(fā)管線(xiàn)的進(jìn)展。

      在腫瘤學(xué)方面，推廣PARP抑制劑Lynparza的應用范圍是研發(fā)重點(diǎn)之一。在今年ASCO年會(huì )上公布的數據表明，Lynparza在治療攜帶生殖系BRCA基因突變（gBRCAm）轉移性胰 腺癌患者，攜帶BRCA基因突變的卵巢癌患者，以及無(wú)法切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者方面均顯示出可喜的療效。

      在治療血癌方面，BTK共價(jià)抑制劑Calquence在治療復發(fā)/難治性（R/R）慢性淋巴性白血?。–LL）的3期臨床試驗中達到主要終點(diǎn)，將疾病進(jìn)展風(fēng)險降低近70%。阿斯利康計劃在年底之前遞交Calquence治療CLL的監管申請。

      預計在今年下半年，阿斯利康有6款產(chǎn)品可能獲得監管批準（其中包括4款產(chǎn)品在中國獲得監管批準），并且為8款產(chǎn)品遞交監管申請。