近年來(lái)，PD-1/PD-L1抑制劑已成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域的后起之秀。其主要作用機制是解除腫瘤細胞對自身免疫抑制，重新激活人體免疫系統對腫瘤細胞的識別和攻擊。
自2014年首次獲得FDA批準以來(lái)，海外上市后5年來(lái)已呈現高速超預期增長(cháng)態(tài)勢，2018年幾大產(chǎn)品銷(xiāo)售額已超過(guò)150億美金，預計峰值市場(chǎng)規模達到350億美元，它正在取代修美樂(lè )成為全球銷(xiāo)量第一的藥物。
伴隨著(zhù)國內經(jīng)濟的崛起，中國市場(chǎng)的國際地位越來(lái)越高。國外和國內制藥公司都在將PD-1/PD-L1抑制劑引入國內市場(chǎng)，以搶占市場(chǎng)的份額。
國內外已上市PD-1/PD-L1及主適應癥
腫瘤免疫治療并不直接攻擊癌細胞，而是通過(guò)激活人體自身免疫系統來(lái)抗擊腫瘤，具有良好的安全性及耐受性，目前全球上市6個(gè)PD-1/PD-L1藥物，分別為BMS的Opdivo（2014）、Merck的Keytruda（2014）、羅氏的 Tecentriq（2016）、阿斯利康的Imfinzi（2017）、輝瑞的 Bavencio（2017）以及賽諾菲/再生元的Libtayo（2018），概況見(jiàn)表1
表1 全球已上市PD-1/PD-L1藥物情況概覽
這6個(gè)PD-1/PD-L1品種在黑色素瘤、非小細胞肺癌及腎癌膀胱癌、宮頸癌等。2018年根據獲批，根據6家企業(yè)年報披露，合計銷(xiāo)售額為153億美金，超出其預期。從企業(yè)和靶點(diǎn)的情況來(lái)看，PD-L1單抗上市時(shí)間普遍晚于PD-1，且獲批適應癥較為有限。
2018年，施貴寶和默沙東成功獲得了中國PD-1抗體的批準，成為中國的前兩名。然而，兩家中國制藥公司君實(shí)和信達隨后在不到半年的時(shí)間內從NMPA獲得批準。不久之后，恒瑞醫藥成為國內第三家獲得批準的藥品。（表2）
表2 國內藥企主要PD-1單抗
目前，后續的進(jìn)口廠(chǎng)家羅氏和輝瑞正在等待NMPA的NDA的批準。此外，國產(chǎn)NDA階段的百濟神州、臨床I期的、康方生物（天晴合作）、科倫藥業(yè)、基石藥業(yè)、譽(yù)衡藥業(yè)等，未來(lái)預計第一+第二梯隊會(huì )有超過(guò)10家PD-1/PD-L1上市[1]。
國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑的臨床開(kāi)發(fā)特點(diǎn)
1、以不同疾病流行病學(xué)特點(diǎn)為突破
中國的癌癥疾病流行病學(xué)特點(diǎn)與西方有很大不同。以美國為例，肺癌發(fā)病率高，是PD-1/PD-L1的適應癥開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，但在國內的臨床開(kāi)發(fā)策略也能簡(jiǎn)單的等同于美國。
目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是國內最常見(jiàn)的四種實(shí)體瘤。預計最適合PD-1/ PD-L1治療的人群約為204萬(wàn)。因此，中國的臨床開(kāi)發(fā)應側重于這四種主要適應癥的一線(xiàn)綜合治療。而一些國內不太普遍的適應癥，例如黑素瘤，淋巴瘤等，則是作為其快速進(jìn)入市場(chǎng)的途徑。
事實(shí)上，中國四大國內制藥公司恒瑞，信達，百濟和君實(shí)正在采用這一路徑。他們的第一個(gè)批準的適應癥是針對這些疾病，如黑色素瘤（表3）和霍奇金淋巴瘤（表4），從圖中數據可以看出不同臨床研發(fā)側重點(diǎn)帶來(lái)的是特定疾病中療效優(yōu)于進(jìn)口藥。
表3 主要PD-1/PD-L1治療黑色素瘤對比
表4 國產(chǎn)PD-1治療霍奇金淋巴瘤對比
在臨床研發(fā)中，恒瑞醫藥目前在中國國內制藥公司中處于相對領(lǐng)先地位（表5）。它覆蓋了最廣泛的管道，最多的適應癥，而針對國內高發(fā)腫瘤的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入III期階段。
表5 國產(chǎn)PD-1臨床研究管線(xiàn)
2、不容忽視的藥物安全性
藥物安全性與功效同樣重要，恒瑞旗下的卡瑞利珠單抗恒為在在治療復發(fā)／難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤[2]普遍存在的毛細血管增生的副作用。所幸的是帶來(lái)的益處遠大于可逆性的毛細血管增生，但我們應該注意的是如心肌炎、肺炎等致死性的副作用。在全面評估藥物的安全性，我們還需要仔細考慮多種因素，包括單克隆抗體生產(chǎn)經(jīng)驗，選擇合適的患者群體的能力以及相關(guān)的質(zhì)量控制系統。
目前有研究表明PD-L1表達越高，治療效率越好，國外開(kāi)發(fā)的PD-1/PD-L1，在選擇合適患者方面都有各自的不同的PD-L1診斷和檢測技術(shù)標準，但到目前為止，四家中國制藥公司都沒(méi)有制定相關(guān)的診斷和檢測技術(shù)標準。因此，在未來(lái)如何選擇合適的患者群體并避免納入不合適的患者群體對他們則是巨大挑戰。
3、積極探索PD-1/PD-L1聯(lián)合療法
隨著(zhù)抗PD-1/ PD-L1越來(lái)越廣泛地應用于不同類(lèi)型的癌癥，單獨使用免疫療法的臨床作用有限的問(wèn)題一直困擾著(zhù)整個(gè)行業(yè)的科學(xué)家。與其他藥物（例如化學(xué)療法和靶向療法）的聯(lián)合療法越來(lái)越多地成為提高反應率的有效方法。所有主要的PD-1/ PD-L1制造商都在積極探索這一領(lǐng)域。下面列舉出國內主要PD-1廠(chǎng)家的研發(fā)情況：
目前，君實(shí)的Toripalimab正在與石藥集團合作積極開(kāi)發(fā)Toripalimab和白蛋白紫杉醇聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。已有羅氏的PD-L1聯(lián)合與白蛋白紫杉醇已被FDA批準用于聯(lián)合治療三陰性乳腺癌。所以Toripalimab和白蛋白紫杉醇的聯(lián)合治療更好地發(fā)揮作用值得期待。
百濟除了研究Tisleizumab作為單一療法外，還在研究其Tisleizumab與該公司的PARP抑制劑Pamiparib以及其BTK抑制劑Zanubrutinib的聯(lián)合應用。
信達的PD-1抗體Tyvvt，目前正在美國，與其旗下的IBI 305（抗VEGF單克隆抗體，用于治療非小細胞肺癌，貝伐單抗的生物仿制藥）進(jìn)行聯(lián)合試驗。此外，還與Lilly正在試用Tyvvt和呋喹替尼進(jìn)行晚期實(shí)體瘤實(shí)驗。
恒瑞PD-1+阿帕替尼在美國開(kāi)展III期臨床，未來(lái)有可能謀求美國上市。
主要參考資料：
[1] 醫藥生物行業(yè)周報:國內PD~1元年,眾多優(yōu)質(zhì)企業(yè)參與,競爭格局將如何演變
[2] PD-1單抗不良反應率高？恒瑞醫藥發(fā)布最新臨床數據
[3]其他數據根據公開(kāi)資料整理未能一一指出。
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