2019年3月20日Solriamfetol hydrochloride獲美國FDA批準上市，用于治療嗜睡癥或阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）成人患者的白天過(guò)度嗜睡（EDS），商品名為Sunosi®，由爵士制藥上市銷(xiāo)售。Solriamfetol hydrochloride是一款口服小分子藥物，用于嗜睡癥患者的劑量為75 mg和150 mg，每日一次，OSA患者的劑量為37.5 mg、75 mg和150 mg。Sunosi®是第一款雙效多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI）用于治療嗜睡癥或OSA成人EDS患者。筆者采用藥渡數據庫梳理了DNRI藥物的研發(fā)情況，以期為我國這類(lèi)藥物的研發(fā)提供參考。
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Solriamfetol hydrochloride概述
圖1. Sunosi®的基本信息
該藥可以導致多巴胺和去甲腎上腺素水平上升，多巴胺可以直接刺激大腦中促醒的神經(jīng)元，而去甲腎上腺素則可能通過(guò)作用于下丘腦腹外側視前核，關(guān)閉睡眠驅動(dòng)子。因此，這款新藥可能通過(guò)雙重機制來(lái)起到促進(jìn)患者保持清醒的作用。Solriamfetol hydrochloride作為抑郁癥輔助治療的研究在美國停止。目前，與嗜睡癥和OSA相關(guān)的過(guò)度嗜睡和與帕金森病相關(guān)的過(guò)度嗜睡臨床研究正在加拿大和美國展開(kāi)。目前未見(jiàn)在中國展開(kāi)的臨床研究。
研發(fā)關(guān)鍵事件：
Solriamfetolhydrochloride于2009年在美國展開(kāi)嗜睡癥患者白天過(guò)度嗜睡的臨床I期試驗，于2019年3月在美國獲批。該藥物最初由韓國SK生物制藥研發(fā)，爵士制藥于2014年1月獲得該化合物的除韓國、日本等某些亞洲國家的全球開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權利。歷經(jīng)10年時(shí)間，終成正果。具體里程碑事件見(jiàn)下圖。
圖2. Sunosi®研發(fā)關(guān)鍵事件
白天過(guò)度嗜睡（EDS）患者的特征是持續困倦并且缺乏能量。即使在長(cháng)時(shí)間的夜間睡眠之后，患者也會(huì )不分時(shí)間或地點(diǎn)出現短暫性睡眠，例如開(kāi)車(chē)、用餐或者談話(huà)中。給患者的工作及生活帶來(lái)了很大的影響。
臨床常用的嗜睡評價(jià)方法有：
多次小睡睡眠潛伏期試驗（MSLT）：測試患者能夠在多長(cháng)時(shí)間入睡，是定量評價(jià)EDS嚴重程度的準確方法，重復性較好。
維持醒覺(jué)試驗（MWT）：測試患者能夠在多長(cháng)時(shí)間內維持清醒狀態(tài)，受試者半躺，測試時(shí)間為40 min，主要用來(lái)評價(jià)嗜睡的改善情況。
Epworth睡眠評價(jià)量表（ESS）：評價(jià)白天嗜睡程度。
臨床數據：
Sunosi®的批準基于4項臨床III期臨床試驗。
研究1（NCT02348593）和研究2（NCT02348606）均是為期12周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，分別針對嗜睡癥患者（239人）和OSA患者（476人），評估Sunosi®提高患者清醒程度和降低白天過(guò)度嗜睡的有效性。共同主要治療終點(diǎn)均為給藥12周后清醒維持試驗（MWT）時(shí)間和Epworth嗜睡量表（ESS）評分相對基線(xiàn)的變化；次要終點(diǎn)是12周后患者總體印象量表（PGIc）評分，用于評估總體癥狀嚴重性的變化。
研究1結果顯示，相比安慰劑組，150 mg用藥組MWT明顯降低7.7分鐘，ESS評分下降3.8，也就是說(shuō)150 mg 劑量Sunosi®明顯提高了患者的清醒程度、降低了白天過(guò)度嗜睡情況，而75 mg用藥組未見(jiàn)明顯效果，同時(shí)用藥組PGIc評分也優(yōu)于安慰劑組；研究2結果提示，相比安慰劑，三種劑量（37.5 mg、75 mg、150 mg）Sunosi®的MWT分別降低4.5分鐘、8.5分鐘和10.7分鐘，ESS評分分別下降1.9、1.7和4.5，可見(jiàn)Sunosi®明顯提高了OSA患者的清醒程度，同時(shí)PGIc評分也優(yōu)于安慰劑組。
研究3（NCT02348619）的受試者是174名OSA患者，該為期6周的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機停藥臨床試驗的目的是評估Sunosi®的藥效維持情況，結果提示用藥組效果優(yōu)于安慰劑組。
研究4（NCT02348632）是一項為期52周的開(kāi)放性試驗，針對638名患有OSA或者嗜睡癥的受試者（進(jìn)行過(guò)臨床試驗）評估Sunosi®的藥效維持情況，結果顯示，用藥組各項指標（MWT、ESS和PGIc）均優(yōu)于安慰劑組。
常見(jiàn)的不良反應是：頭痛、惡心、食欲減退、失眠和焦慮。
“白天過(guò)度睡眠可能對患者的正常生活工作造成嚴重的影響，通過(guò)這項審批，我們?yōu)榛颊咛峁┝艘环N可全天持續清醒的新型日間用藥。”爵士制藥首席執行官Bruce Cozadd這樣說(shuō)道，“這次FDA審批是爵士制藥的一個(gè)重要里程碑，我們將繼續為經(jīng)常神經(jīng)衰弱和睡眠障礙的患者提供新的治療選擇。”
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靶點(diǎn)介紹
多巴胺是大腦中含量最豐富的兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，它能傳遞興奮及開(kāi)心的信息。去甲腎上腺素在化學(xué)結構上也屬于兒茶酚胺，它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種激素。
多巴胺轉運蛋白（DAT）是一種跨膜蛋白，其生理作用為將突觸間隙內已發(fā)揮生理效應的多巴胺重新攝入突觸前膜，以備再次利用，同時(shí)終止神經(jīng)細胞間的信息傳遞。DAT涉及許多與多巴胺相關(guān)的疾病，包括注意力缺陷多動(dòng)障礙、雙相情感障礙、抑郁和酗酒。
去甲腎上腺素轉運蛋白（NET）是一種單胺轉運蛋白，負責氯化鈉依賴(lài)的細胞外去甲腎上腺素的再攝取。NET還可以再攝取細胞外多巴胺。這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取對于調節突觸間隙中的濃度必不可少。NET以及其他單胺轉運蛋白是許多抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)。
多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑是一類(lèi)通過(guò)阻斷多巴胺轉運蛋白和去甲腎上腺素轉運蛋白而抑制神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取的藥物。導致去甲腎上腺素和多巴胺的細胞外濃度增加，因此腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)傳遞增加。該類(lèi)藥物臨床上主要用于治療抑郁癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、嗜睡癥和抗帕金森病等疾病。
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上市及在研藥物
筆者在此只統計了雙效多巴胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，三重抑制劑不在此列。檢索日期：2019年7月24日。
表1. 全球DNRI上市及在研藥物
Dex** Hydrochloride(鹽酸右哌甲酯) 由諾華研發(fā)，適用于注意缺陷多動(dòng)障礙的治療，于2001年11月13日獲美國FDA批準上市，目前還在進(jìn)行注意力不足過(guò)動(dòng)癥的臨床IV期研究。2015年，河南中帥醫藥在中國展開(kāi)了鹽酸右哌甲酯緩釋膠囊擬用于治療注意缺陷多動(dòng)障礙患者的臨床研究，臨床III期招募完成。這是國內僅有的一項DNRI臨床試驗。這為國內企業(yè)的DNRI布局提供了參考。
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藥渡觀(guān)點(diǎn)
目前，抗白天過(guò)度嗜睡的常用藥物多為單一靶點(diǎn)藥物，如**（莫 達非尼），雙重DNRI藥物Sunosi®的問(wèn)世帶來(lái)了一種新的藥物機理，為全球藥企布局提供了新視角。
DAT和NET均與抑郁癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、嗜睡癥和抗帕金森病等疾病的發(fā)生關(guān)系緊密，因此，制藥公司尤其是國內藥企應當增加在DNRI領(lǐng)域的研發(fā)投入，開(kāi)發(fā)更多的藥物，為這類(lèi)患者提供更多的治療選擇。
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