20世紀60年代初，mRNA首次被發(fā)現；70年代，科學(xué)家通過(guò)脂質(zhì)體將mRNA遞送到細胞中；90年代，由于RNA遞送技術(shù)足夠成熟，可以支持基于mRNA的**和癌癥免疫治療的臨床前研究。此后，mRNA療法開(kāi)始顯示出預防和治療廣泛疾?。òㄑ巡?、心肌梗塞、艾滋病和多種癌癥）的潛力。以Moderna、BioNTech和CurVac為首的多家公司使用mRNA去激發(fā)免疫反應, 開(kāi)發(fā)mRNA**, 為**開(kāi)發(fā)提供了一條獨特而富有創(chuàng )造性的途徑。mRNA技術(shù)正普遍受到投資者和國際制藥巨頭的青睞。

       太倉美諾恒康生物技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“美諾恒康”）成立于2013年，以外包服務(wù)起家。隨著(zhù)腫瘤**成為生物技術(shù)領(lǐng)域的新晉寵兒，美諾恒康轉戰腫瘤**領(lǐng)域，著(zhù)手研發(fā)mRNA腫瘤**。短短1年多，美諾恒康的mRNA腫瘤**便完成了概念驗證（Proof of Concept）。在臨床前動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗中，美諾恒康的mRNA腫瘤**在胰 腺癌、直腸癌和肝癌等領(lǐng)域取得了良好的腫瘤抑制生長(cháng)效果。

       厚積薄發(fā) 從外包服務(wù)到自主研發(fā)

       1986年，美諾恒康的創(chuàng )始人兼總經(jīng)理吳晨衍從廈門(mén)大學(xué)生物化學(xué)專(zhuān)業(yè)畢業(yè)，1992年，他獲得了中科院上海生化所碩士學(xué)位。1993年，吳晨衍前往美國深造，并于1998年在紐約州立大學(xué)布法羅分校獲得博士學(xué)位。在哈佛大學(xué)從事博士后研究1年之后，他于1999年加入輝瑞 （Pfizer），分別在美國加利福尼亞州、密執根州和英國的研發(fā)中心工作達11年之久。作為輝瑞的資深首席科學(xué)家，吳晨衍博士負責新藥研發(fā)，非常熟悉新藥開(kāi)發(fā)流程，在分子克隆、細胞生物學(xué)、藥物篩選、動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗等方面有著(zhù)非常豐富的經(jīng)驗。

       2010年底，吳晨衍博士回國，2年之后，創(chuàng )立了美諾恒康，開(kāi)展重組蛋白和重組抗體的表達外包服務(wù)。談及為何從事外包服務(wù)，吳晨衍博士說(shuō)道：“創(chuàng )業(yè)之時(shí)，主要考慮到企業(yè)需要有自我造血機能，提高公司的自我生存能力。此外，進(jìn)行外包服務(wù)的同時(shí)可以建立分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)實(shí)驗室，組建重組抗體和蛋白哺乳動(dòng)物細胞高效表達平臺，培訓員工，為將來(lái)自主研發(fā)新藥創(chuàng )造條件。”

       美諾恒康的實(shí)驗室面積達400多平米，可進(jìn)行DNA克隆、DNA提取、細胞培養、重組蛋白和重組抗體表達純化等諸多工作。在進(jìn)行外包服務(wù)期間，美諾恒康與不少大客戶(hù)開(kāi)展了廣泛而深入的合作，公司具備了自我造血機能，實(shí)現了收支平衡。然而，吳晨衍博士一直在思考轉型之路：“外包服務(wù)不能體現公司的價(jià)值，我們希望可以通過(guò)自主研發(fā)新藥，將公司價(jià)值化。”

       用mRNA制成的腫瘤**既簡(jiǎn)單又有效，已經(jīng)在臨床研究中取得了很好的效果。2017年7月，《Nature》雜志報道了mRNA**在臨床上快速治愈黑色素瘤患者的成功案例；2018年，《Nature》將腫瘤**研發(fā)視為“2018年生物醫學(xué)技術(shù)突破之一”。吳晨衍博士表示：“隨著(zhù)研究熱點(diǎn)從PD-1抗體轉向mRNA腫瘤**，公司轉型研發(fā)mRNA腫瘤**是大勢所趨。”

       2018年初，美諾恒康停止外包服務(wù)，開(kāi)始集中精力，潛心研發(fā)mRNA腫瘤**。得益于過(guò)去5年的積累，美諾恒康的實(shí)驗平臺已經(jīng)非常完善，員工也積累了十分豐富的研發(fā)經(jīng)驗， 這使得公司的mRNA腫瘤**研發(fā)工作得以快速推進(jìn)。僅僅1年多的時(shí)間，公司就完成了概念驗證。

       從腫瘤相關(guān)抗原尋找靶點(diǎn) 研發(fā)通用治療型**

       mRNA**比傳統**更安全。由于mRNA是在細胞質(zhì)起作用，不需要運送穿越難以逾越的細胞核膜，因此mRNA**不會(huì )整合進(jìn)入靶細胞的基因組，也就不存在誘發(fā)癌癥的風(fēng)險。另外，mRNA在體內會(huì )經(jīng)歷一個(gè)自然的降解過(guò)程，安全性便有了更好的保障。mRNA**可以快速制備。通常生產(chǎn)一種傳統流感**需要至少5到6個(gè)月的時(shí)間，而mRNA**可以實(shí)現標準化生產(chǎn)，在10天內就可以生產(chǎn)出所需**。免疫原性方面，mRNA**能夠誘導B細胞和T細胞免疫應答，能引起免疫記憶效果，可以傳遞更多有效抗原，一次表達多個(gè)抗原，這是傳統**所無(wú)法比擬的。

       與Moderna和BioNTech開(kāi)發(fā)的個(gè)性化**不同，美諾恒康是從腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）尋找靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)通用治療型**。吳晨衍博士指出，個(gè)性化**的制備周期較長(cháng)，通常需要3到6個(gè)月；個(gè)性化**設計出來(lái)的Epitope（表位抗原）沒(méi)有經(jīng)過(guò)實(shí)驗驗證, 有30%至50%幾率沒(méi)有療效；基因突變的發(fā)生頻率在黑色素瘤中比較高，找到黑色素瘤專(zhuān)一的新生抗原可能性較大，然而大多數癌癥基因突變發(fā)生頻率較低，找到癌癥專(zhuān)一的新生抗原可能性比較??；此外，個(gè)性化**價(jià)格昂貴，這也是它的缺點(diǎn)。吳晨衍博士說(shuō)：“基于個(gè)性化**的以上缺點(diǎn)，美諾恒康決定研發(fā)通用治療型**，為癌癥患者提供性?xún)r(jià)比較高的mRNA腫瘤**。”

       研發(fā)mRNA腫瘤**的第一步是確定靶點(diǎn)。“選擇腫瘤靶點(diǎn)的時(shí)候，我們盡可能把在多數癌癥種類(lèi)中出現頻率高的靶點(diǎn)考慮進(jìn)去，使腫瘤**的治療覆蓋面更廣。”吳晨衍博士指出。美諾恒康選定了三個(gè)癌癥基因靶點(diǎn)，覆蓋了33種癌癥種類(lèi)中的28種，一旦研發(fā)成功，這種**可以適用多個(gè)癌癥種類(lèi)，有著(zhù)良好的市場(chǎng)效益。確定靶點(diǎn)之后，下一步是通過(guò)電腦軟件設計表位抗原。最終，美諾恒康根據每個(gè)靶點(diǎn)設計了9個(gè)表位抗原。經(jīng)過(guò)篩選，公司最終選定了16個(gè)表位抗原，分別克隆到2個(gè)載體，進(jìn)行進(jìn)一步評估。

       在直腸癌動(dòng)物試驗模型中，美諾恒康的mRNA腫瘤**顯示出了非常優(yōu)異的腫瘤抑制效果，能夠讓腫瘤體積徹底歸零。經(jīng)過(guò)**處理后，19只老鼠中，有13只老鼠腫瘤體積縮小歸零，占比達到68%。腫瘤體積歸零小鼠在第49天左右前腿分別重新接種CT26 和 Gene3-CT26 癌細胞，在未加任何處理的情況下這些腫瘤歸零小鼠不會(huì )結瘤，具有很好的抗腫瘤療效，表明有記憶性T細胞存在。在第77天重新接種肝癌細胞H22，在第94天TGI達到92.2%，表明**具有長(cháng)期抗腫瘤免疫保護效果，針對肝癌也有很好的療效。

       此外，mRNA腫瘤**在胰 腺癌動(dòng)物模型中也顯示出腫瘤生長(cháng)抑制療效。在第一次實(shí)驗中，吳晨衍博士發(fā)現：美諾恒康的mRNA腫瘤**的腫瘤生長(cháng)抑制率達到了41%，并且沒(méi)有明顯的副作用；而陽(yáng)性化療藥物順鉑的腫瘤生長(cháng)抑制率雖達到55%，但副作用十分明顯。

       胰 腺癌被稱(chēng)為“癌癥之王”，目前尚沒(méi)有大分子或是小分子藥物被證明能夠有效抑制胰 腺癌。美諾恒康正在修改實(shí)驗方案，希望使mRNA腫瘤**對胰 腺癌有更好的抑制效果。如果研發(fā)成功，mRNA腫瘤**的價(jià)值將十分可觀(guān)。

       目前，美諾恒康的mRNA腫瘤**正在申請中國專(zhuān)利，以推動(dòng)產(chǎn)品盡快進(jìn)行市場(chǎng)轉化。

       尋找融資 推進(jìn)下一步研發(fā)

       吳晨衍指出：“過(guò)去7年，投資機構對PD-1和PD-L1抗體等研究熱點(diǎn)的投資都得到了不錯的回報。毫無(wú)疑問(wèn)，mRNA腫瘤**是制藥行業(yè)新的投資熱點(diǎn)。”美諾恒康正在尋求3000萬(wàn)元融資，以推進(jìn)下一步的研發(fā)工作。

       美諾恒康計劃將融資所得資金用于新建GMP實(shí)驗室，制備mRNA**，并將脂肪納米顆粒（Lipid Nano Particle，LNP）制備工作外包出去（公司正在與專(zhuān)利公司討論專(zhuān)利授權，并與具備大規模LNP生產(chǎn)能力同時(shí)又有GMP資質(zhì)的歐美公司洽談外包事宜）。公司還計劃將這筆資金用于開(kāi)展動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)驗，以及用大鼠、猴子進(jìn)行安全評估。

       “如果融資順利，美諾恒康將在完成融資后的1至2年內完成LNP專(zhuān)利授權和生產(chǎn)、毒理實(shí)驗、藥效學(xué)實(shí)驗等臨床申報前的工作。”吳晨衍博士說(shuō)，“臨床申報前的相關(guān)工作完成后，美諾恒康計劃在中國和美國同時(shí)提交IND申請”。

       吳晨衍博士指出，目前有許多可用的靶點(diǎn)尚未開(kāi)發(fā)出來(lái)，一旦開(kāi)發(fā)成功，mRNA癌癥**的治療效果將會(huì )更為顯著(zhù)，更多的癌癥患者可以得到更好的救治。“在未來(lái)的2到3年內，美諾恒康會(huì )選擇新的腫瘤相關(guān)抗原作為靶點(diǎn)，擴大公司產(chǎn)品研發(fā)管線(xiàn)。”