早發(fā)現早治療，是抗擊癌癥的上策，但真正做起來(lái)也得有側重點(diǎn)。不同國家和人種，在癌癥發(fā)病率上可有很大的區別。比如要是在中國，下大力氣預防歐美國家才高發(fā)的皮膚黑色素瘤，最后八成是吃力不討好。

       《柳葉刀》基于中國研究數據制作的這張圖，基本就告訴中國人該先防什么了，至少在惡性腫瘤上，肺癌、肝癌和胃癌就得好好重視。在這三大癌癥里，肺癌患者數最多，但生存率的是肝癌，患者的5年生存率只有12.6%。

       發(fā)病多 治療難，才會(huì )導致患者的生存率一直提不上去。就拿防癌來(lái)說(shuō)，即將到來(lái)的7月28日是“世界肝炎日”，而在中國廣泛傳播的病**肝炎，尤其是乙肝，正是肝癌發(fā)病主要的危險因素之一，乙肝大國=肝癌大國啊。

       防不好防，治也不好治。早期肝癌雖說(shuō)有手術(shù)、肝移植、消融等一系列綜合治療手段，但不管怎么治，復發(fā)風(fēng)險都在70%的數字上居高不下。至于晚期肝癌的治療？說(shuō)成是全球醫學(xué)界的大難題，都不算夸張。

       不過(guò)在免疫治療掀起大潮的時(shí)代，地平線(xiàn)上也出現了久違的曙光：已經(jīng)被FDA授予突破性療法資格的PD-L1抑制劑Atezolizumab，聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐珠單抗（安維?。┑拿庖呗?lián)合治療方案（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“T+A”方案），就是有潛力破解這道難題的一種新療法。

       全球第一個(gè)PD-L1抑制劑和全球第一個(gè)抗血管生成藥物聯(lián)手組成的“T+A”方案，是怎么敲開(kāi)晚期肝癌這顆“銅豌豆”的呢？

       理論和現實(shí)，總有那么些差別

       免疫治療出現之前，晚期肝癌的治療探索，只能用“屢戰屢敗”來(lái)形容，迄今為止在臨床II期和III期失敗的試驗接近100個(gè)。我們已經(jīng)看到，免疫治療在面對肺癌這個(gè)棘手的敵人時(shí)，超越了傳統治療手段，那么在肝癌上又如何呢？

       科學(xué)家和醫生選擇讓免疫治療來(lái)攻堅，是有理論基礎的。與其他實(shí)體腫瘤類(lèi)似，肝癌的發(fā)生也少不了各種內外因導致的基因突變，這就會(huì )使癌細胞產(chǎn)生可以被免疫系統識別的新抗原，也就是說(shuō)，肝癌具有免疫原性。

       不過(guò)，肝癌偏偏還有兩大特殊之處：一方面是肝 臟本身的“天生缺陷”，作為人體清除病原體，調節免疫的主要器官之一，肝 臟天生就處于一種免疫抑制狀態(tài)，免疫系統對這里的異常情況并不敏感，于是癌細胞很容易逃避追殺。

       另外一方面，不管是病**肝炎致癌，還是非酒精性和酒精性脂肪肝致癌，基本都要經(jīng)過(guò)慢性炎癥階段，這會(huì )使肝 臟整體進(jìn)入一種免疫耐受狀態(tài)——免疫細胞都去圍剿病毒和炎癥了，哪還顧得上躲在一邊的癌細胞呢。

       所以，免疫治療在肝癌破局的關(guān)鍵點(diǎn)，就是充分激活不夠敏感的免疫系統，讓它們全力對抗肝癌。以PD-1/L1抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，就是專(zhuān)門(mén)給免疫系統松綁的，招式按說(shuō)是正好對路。

       然而老話(huà)說(shuō)，“先胖不算胖，后胖壓倒炕”。理論和現實(shí)，往往不能劃等號。

       Nivolumab和Pembrolizumab兩大風(fēng)風(fēng)光光的PD-1抑制劑，在肝癌治療上初步探索還真取得了不錯的療效，它們憑借著(zhù)接近20%的客觀(guān)緩解率，獲得了FDA用于二線(xiàn)治療的批準。但這些成果，卻沒(méi)經(jīng)受住III期試驗的檢驗。

       就在今年，Nivolumab單藥一線(xiàn)治療肝癌和Pembrolizumab單藥二線(xiàn)治療的兩項III期臨床試驗相繼失敗，都未能體現免疫治療對比現有療法的優(yōu)勢[10]。這對于免疫治療在肝癌的探索，無(wú)疑是一大盆冷水。

       看來(lái)，PD-1抑制劑單獨激活的免疫反應，還不足以扳倒肝癌。不過(guò)“一個(gè)好漢三個(gè)幫”，聯(lián)合用藥現在是免疫治療整體發(fā)展的大趨勢，相關(guān)的試驗占到了全部免疫治療臨床探索的八成。

       在肝癌上，誰(shuí)會(huì )成為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的好幫手呢？

       援軍，其實(shí)是最熟悉的陌生人

       眾所周知，由于缺乏理想的靶點(diǎn)，靶向治療在肝癌上的進(jìn)展一向不多。要說(shuō)做出些成績(jì)的，就是抗血管生成藥了，目前這類(lèi)藥物已經(jīng)有五種獲批，應用到肝癌一線(xiàn)和二線(xiàn)治療當中。

       隨著(zhù)免疫治療的火熱，科學(xué)界很快就發(fā)現，抗血管生成藥不只能抑制新生血管形成讓腫瘤斷糧，它們的作用位點(diǎn)，還對抗腫瘤免疫應答有著(zhù)重要的影響。拿VEGF這個(gè)主要的促血管生成因子來(lái)說(shuō)，它就有好幾條不同的免疫抑制途徑。

       比如，VEGF促進(jìn)生成的新血管，結構與正常血管相比是異常的。異常的新血管，會(huì )直接影響免疫細胞對腫瘤部位的浸潤能力，還會(huì )導致腫瘤微環(huán)境呈現乏氧和酸性狀態(tài)，營(yíng)造出對免疫細胞不利的“大環(huán)境”。

       VEGF還可以直接打壓細胞**T細胞的增殖，影響樹(shù)突細胞對癌細胞新抗原的發(fā)現和提呈。而限制免疫應答的調節性T細胞、骨髓來(lái)源抑制性細胞（MDSCs）則會(huì )在VEGF高表達時(shí)大量增殖，此消彼長(cháng)，就導致了免疫抑制。

       如果說(shuō)PD-1/L1是免疫系統這輛車(chē)的“剎車(chē)器”，那么VEGF以及其他的促血管生成因子，就是道路上的“減速帶”，而且減速作用還是全身性的。不把減速帶拔除，讓血管正?；耐瑫r(shí)改善免疫微環(huán)境，PD-1/L1抑制劑恐怕也是獨木難支。

       所以，PD-1/L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥的使用，從理論上是有著(zhù)1+1>2的增效基礎的，而抗血管生成藥在肝癌臨床中十多年的應用，又提供了實(shí)踐經(jīng)驗。這兩位不搭檔起來(lái)，簡(jiǎn)直是暴殄天物了。

       目前，已經(jīng)有3種不同的PD-1/L1抑制劑 抗血管生成藥的聯(lián)合治療，在肝癌上報告了初步的療效結果，其中Atezolizumab 貝伐珠單抗（安維?。?，也就是“T+A”方案的早期試驗，入組患者最多，數據相對而言最有說(shuō)服力。

       1+1是不是真的能大于2，還得讓數據說(shuō)話(huà)。

       有效 安全，兩手都要抓

       雖說(shuō)肝癌治療的十年空白期已經(jīng)不再，但在去年ASCO和ESMO年會(huì )上，接連發(fā)布的“T+A”方案搭檔治療肝癌的成果，仍然稱(chēng)得上驚艷。

       先從療效說(shuō)起。Ib期試驗共入組了103例患者，療效可評估的是73例，其中“T+A”方案聯(lián)合治療，實(shí)現了34%的客觀(guān)緩解率，且試驗中各個(gè)亞組都接近這一數字，整體的疾病控制率更高達78%；患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）長(cháng)達14.9個(gè)月。

       有對比，才能凸顯價(jià)值。以新型小分子TKI抗血管生成藥侖伐替尼，在2017年打破肝癌治療十年空白期的III期臨床數據為例，雖然它40%的客觀(guān)緩解率稍高一些，但PFS時(shí)間卻只有7.4個(gè)月，還不到“T+A”方案的一半。

       這充分反映了免疫治療的一大優(yōu)勢：一旦起效，往往可以長(cháng)期有效。“T+A”方案試驗中的緩解持續時(shí)間，截止數據公布時(shí)還尚未達到，因為23例病情緩解的患者中，仍然有19例處于持續緩解的狀態(tài)。

       在初期試驗的另外一項主要內容——安全性上，“T+A”方案也交出了良好的答卷，在安全性可評估的103例患者中，試驗中3-4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率僅有27%，而在使用目前一線(xiàn)標準治療方案（小分子TKI抗血管生成藥單藥治療）時(shí)，這個(gè)數字往往不會(huì )低于65%。

       既療效良好，又不以副作用為代價(jià)，顯然能提升患者對“T+A”方案的依從性。這可能與Atezolizumab在免疫檢查點(diǎn)抑制劑里較好的安全性[17]有關(guān)，也可能是因為貝伐珠單抗的副作用比小分子TKI抗血管生成藥物更小一些。

       除了副作用低，“T+A”方案的另外一大潛在優(yōu)勢，是治療完全通過(guò)靜脈輸注進(jìn)行，每3周進(jìn)行一次給藥[18]。而其他的免疫 小分子TKI抗血管生成聯(lián)合方案，都是靜脈輸注 每日口服給藥的模式，顯然不如“T+A”方案簡(jiǎn)便。

       看看，沒(méi)有兩把刷子，“T+A”方案還真拿不到FDA的突破性療法資格認定，它在肝癌治療上的臨床III期試驗也已在進(jìn)行之中。不過(guò)，取得晚期肝癌的一線(xiàn)治療地位，肯定還不會(huì )是“T+A”方案的終點(diǎn)。

       早期肝癌中配合手術(shù)，消融等手段的新輔助治療和輔助治療？中期配合TACE的使用？肝移植之后的鞏固療法？“T+A” 溶瘤病毒的三連擊？隨便想想，聯(lián)合治療都有無(wú)限的可能。