現如今，但凡對醫學(xué)稍微有點(diǎn)關(guān)心的人，都知道免疫治療是一種很有前途的抗癌療法。目前相當受關(guān)注的一種免疫療法是PD-1抑制劑，比如大家經(jīng)常聽(tīng)到的“K藥”、“O藥”等。
在一些新聞報道中，我們往往會(huì )看到癌癥免疫療法在一部分患者中產(chǎn)生了非常明顯的療效，比如腫瘤明顯縮小甚至完全消失。但是PD-1抑制劑畢竟是一種非常年輕的治療方法，從第一位患者參加臨床試驗到現在也只不過(guò)十多年，它的長(cháng)期療效怎么樣呢？
長(cháng)期隨訪(fǎng)結果揭曉
最近，由約翰·霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）的免疫治療專(zhuān)家領(lǐng)導的研究團隊報告了一種PD-1抑制劑的長(cháng)期隨訪(fǎng)研究結果。這項研究發(fā)表在《美國醫學(xué)會(huì )雜志·腫瘤學(xué)》（JAMA Oncology）。
這項研究采用的藥物是納武利尤單抗（商品名Opdivo，俗稱(chēng)“O藥”）。這是納武利尤單抗的第一個(gè)多次給藥臨床試驗，參加試驗的患者是既往治療失敗的晚期黑色素瘤、腎細胞癌或非小細胞肺癌的患者。
這項研究隨訪(fǎng)了270名成年男性和女性患者，結果顯示，5年生存率高于預期：黑色素瘤為34.2％，腎細胞癌為27.7％，非小細胞肺癌為15.6％。
千萬(wàn)不要小看這些數字。因為在這項臨床試驗開(kāi)始的時(shí)候，也就是2008年，如果對這些晚期癌癥患者采用當時(shí)的標準治療，那么晚期黑色素瘤的3年生存率約為5％，晚期非小細胞肺癌的5年生存率為6％。也就是說(shuō)，納武利尤單抗治療大大提高了這些晚期癌癥患者的5年生存率。
PD-1是免疫細胞上的一種蛋白分子，它能與腫瘤細胞表達的PD-L1分子相互作用。癌細胞通過(guò)這種抑制性相互作用來(lái)“躲避”身體的免疫攻擊。納武利尤單抗和其他同類(lèi)藥物抑制了PD-1的作用，恢復了免疫系統識別和殺死癌細胞的能力，使腫瘤細胞“無(wú)處藏身”。
哪些因素會(huì )影響長(cháng)期療效
研究報告的主要作者、約翰霍普金斯大學(xué)癌癥免疫療法研究所副主任Suzanne Topalian醫學(xué)博士表示，研究團隊還確定了患者的一些臨床和實(shí)驗室特征，這些特征與長(cháng)期療效有關(guān)。
這項研究發(fā)現，腫瘤負荷較大的患者，或已擴散至骨骼或肝 臟的癌癥患者，生存5年的可能性顯著(zhù)降低。
此外，在納武利尤單抗治療開(kāi)始時(shí)，血液中免疫細胞（淋巴細胞）計數低的患者受益的可能性顯著(zhù)降低——患者在進(jìn)入試驗前接受的某些化療可能會(huì )降低其淋巴細胞計數。
開(kāi)始時(shí)的癥狀也可能影響長(cháng)期結果。Topalian博士指出，“進(jìn)入試驗時(shí)沒(méi)有任何癌癥相關(guān)癥狀的患者，5年生存率顯著(zhù)高于出現癥狀的患者。”
另外一個(gè)值得注意的是副作用。Topalian博士指出，在這項5年生存研究中發(fā)現，與沒(méi)有副作用的患者相比，出現納武利尤單抗相關(guān)副作用的患者，總生存時(shí)間顯著(zhù)更長(cháng)：
對于有任何不良事件的患者，中位生存時(shí)間為19.8個(gè)月；
對于有嚴重不良事件的患者，中位生存時(shí)間為20.3個(gè)月；
而未發(fā)生任何不良事件的患者僅為5.8個(gè)月。
使用納武利尤單抗后，約10％至20％的患者出現嚴重不良事件，包括肺部或腸道的炎癥反應。納武利尤單抗最常見(jiàn)的副作用是疲勞和皮疹。在大多數情況下，免疫療法的副作用可以在臨床上進(jìn)行控制，以防止它們危及生命。
至于為什么不良事件似乎是使用納武利尤單抗的患者長(cháng)期生存的標志，Topalian博士表示，她的研究團隊和其他團隊正在繼續探討具體的原因。
“納武利尤單抗會(huì )激活免疫反應。雖然我們希望這些反應僅針對癌細胞，但在某些情況下會(huì )產(chǎn)生溢出效應，我們會(huì )遇到針對正常組織的免疫反應。”她說(shuō)， “如果患者發(fā)生這些副作用，那么倒有可能獲得更好的治療反應和長(cháng)期效果。真正的問(wèn)題在于，我們是否可以設計出治療方法，來(lái)控制這些副作用，而又不會(huì )干擾抗腫瘤免疫反應。”
癌癥免疫治療的未來(lái)
今年還有一項研究報告總結了另一款PD-1免疫治療藥物帕博利珠單抗（商品名可瑞達，俗稱(chēng)“K藥”）的長(cháng)期療效，結果與納武利尤單抗相似：
在以前經(jīng)過(guò)治療的非小細胞肺癌患者中，5年總生存率達到相似的16％；其中，在腫瘤表達PD-L1陽(yáng)性的經(jīng)過(guò)治療患者中略高于25％。
在經(jīng)過(guò)治療的黑色素瘤患者中，5年生存率達到相同的34％。
盡管一部分患者獲得了長(cháng)期生存，這確實(shí)證實(shí)了針對PD-1/PD-L1的藥物在癌癥免疫治療中的作用，但值得注意的是，這些藥物作為單一療法尚未產(chǎn)生足夠的活性和功效來(lái)取代晚期實(shí)體瘤一線(xiàn)治療中的標準治療（除了黑素瘤和表達高水平PD-L1的非小細胞肺癌之外）。在胃癌、食道癌、頭頸部腫瘤和膀胱癌患者，新的研究結果也顯示單一療法只能局限于符合嚴格標準的一小部分患者。
所以，免疫治療雖好，但在大多數情況下，也并不能單槍匹馬，包打天下。
目前，以PD-1/PD-L1抑制劑類(lèi)藥物作為骨干的聯(lián)合療法研究正在呈指數式增長(cháng)。有科學(xué)家在一篇文章列舉了超過(guò)2250項免疫治療試驗，其中1716項是研究PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑，共有240多種組合藥物。另外，有關(guān)個(gè)體化免疫治療的研究也在增加。
我們祝賀醫生和科學(xué)家在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得的這些了不起的成就，并期待他們帶來(lái)更多更好的藥物和治療！
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