21世紀精準醫學(xué)的發(fā)展，讓真正的個(gè)體化治療成為可能。隨著(zhù)對疾病分子特征的理解和基因檢測手段的進(jìn)步，理想情況下，醫生將根據每一個(gè)患者的特質(zhì)制定有效的治療方案。在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》最新上線(xiàn)的一篇論文中，針對一種在兒童中常見(jiàn)的惡性腦瘤，科學(xué)家們在個(gè)體化治療的方向上邁進(jìn)重要一步。
美國圣猶大兒童研究醫院（St. Jude Children’s Research Hospital）與哈佛麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）合作的研究團隊，利用單細胞組學(xué)分析，詳細描述了不同亞型髓母細胞瘤的細胞來(lái)源。研究機構在其新聞稿中介紹，這是“迄今為止應用單細胞RNA測序對髓母細胞瘤進(jìn)行的最深入分析”，并且“有可能最終影響對這一疾病的臨床護理”。
也許有些讀者朋友還不了解髓母細胞瘤。這是兒童最常見(jiàn)的腦腫瘤之一，主要發(fā)生在小腦，惡性程度高，半數患者的發(fā)病年齡不足6歲。盡管從總體來(lái)說(shuō)，通過(guò)手術(shù)、化療和放療等常用治療手段，目前髓母細胞瘤的5年存活率已經(jīng)達到75%~85%。但髓母細胞瘤有細分的不同亞型，各種亞型的預后差異非常不同，相應地也就需要采用不同的治療手段。
過(guò)去人們按已知的分子特征把髓母細胞瘤分成4個(gè)亞型：WNT亞型、SHH亞型（分別由WNT、SHH基因信號通路的異常引起）、第3亞型和第4亞型。其中，第3亞型和第4亞型最常見(jiàn)，占了所有髓母細胞瘤的60%，卻是人們了解最少的，也是研究人員重點(diǎn)攻克的目標。
為此，科學(xué)家們取得了25例患者手術(shù)切除的腫瘤樣本，以及用11例病人來(lái)源的腫瘤細胞做異種移植得到的動(dòng)物模型，總共對將近9萬(wàn)個(gè)細胞進(jìn)行深度的單細胞RNA測序。不同于傳統的基因測序，轉錄組學(xué)分析讓科學(xué)家可以了解每個(gè)細胞中基因是如何被控制的，尤其是哪些基因的表達可以決定細胞的行為。“觀(guān)察單個(gè)細胞的能力推動(dòng)我們了解髓母細胞瘤的亞型如何產(chǎn)生，而我們如何可以讓治療對患者更有效。”共同通訊作者Paul Northcott博士說(shuō)。
![▲對患者腫瘤樣本和異種移植動(dòng)物模型獲得的樣本做單細胞RNA測序示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_07/Mimg_1907301213136551.jpg)
▲對患者腫瘤樣本和異種移植動(dòng)物模型獲得的樣本做單細胞RNA測序示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
在詳盡的分析之下，研究人員對過(guò)去所知甚少的第4亞型有了新的發(fā)現，這類(lèi)腫瘤很可能是起源于小腦中的單極刷細胞（unipolar brush cell）和產(chǎn)生谷氨酸的小腦核（cerebellar nuclei）。過(guò)去，對第4亞型的研究一直缺乏在基因層面可以模擬疾病的實(shí)驗模型，而了解細胞來(lái)源無(wú)疑為開(kāi)發(fā)準確的實(shí)驗模型打好基礎，對未來(lái)研究的重要性不言而喻。
![▲髓母細胞瘤不同亞型與不同細胞類(lèi)型的關(guān)聯(lián)，第4亞型的來(lái)源與單極刷細胞（UBC）和谷氨酸能小腦核（GluCN）關(guān)聯(lián)程度高（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_07/Mimg_1907301213161987.jpg)
▲髓母細胞瘤不同亞型與不同細胞類(lèi)型的關(guān)聯(lián)，第4亞型的來(lái)源與單極刷細胞（UBC）和谷氨酸能小腦核（GluCN）關(guān)聯(lián)程度高（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
對預后相對最差的第3亞型，研究結果雖然沒(méi)有直接提供準確的細胞來(lái)源，但一些新的解釋可以幫助研究人員更好地理解這一亞型。例如，或許還需要檢查小腦以外的組織。以及特異性原癌基因MYC對細胞的改變之大或許是難以識別來(lái)源的原因。
值得一提的是，根據基因表達特征的深入分析讓科學(xué)家對髓母細胞瘤的分型方式有了不同以往的發(fā)現。“髓母細胞瘤的第3亞型和第4亞型有很多混淆不清的地方，有些明顯屬于另一個(gè)分型，還有一些則同時(shí)顯示出兩個(gè)分型的特征，”這項研究的共同通訊作者之一Mario Suva博士說(shuō)：“現在，我們可以更清楚地看到在第3亞型和第4亞型之間有一個(gè)中間群體。”研究人員認為這一中間組的獨特生物學(xué)特性可能對未來(lái)臨床試驗的設計產(chǎn)生影響。
![▲基因表達特征顯示，有共享第3亞型和第4亞型特征的中間型（圖片來(lái)源：參考資料[1]）](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_07/Mimg_1907301213882290.jpg)
▲基因表達特征顯示，有共享第3亞型和第4亞型特征的中間型（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
對相對預后的WNT亞型，這項研究也提供了新的視角，表明基于基因表達譜，可以細分為四種不同的腫瘤細胞群。
此外，研究還確認SHH亞型腫瘤很可能起源于小腦顆粒神經(jīng)元的前體細胞。這一亞型在3歲以下的嬰幼兒和18歲以上的成人患者中常見(jiàn)，而對患者腫瘤細胞的來(lái)源分析揭示，在不同年齡的群體中，同為SHH腫瘤，細胞分化程度上有著(zhù)顯著(zhù)的差異。
綜合來(lái)看，這項研究采用的分析手段為研究?jì)和X瘤提供了絕佳工具，分析結果推進(jìn)了對髓母細胞瘤不同亞型的認識，進(jìn)而有望在未來(lái)為每一個(gè)髓母細胞瘤患者帶來(lái)更合適的診斷和治療方案。
參考資料：
[1] Volker Hovestadt et al., (2019) Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics. Nature. DOI:10.1038/s41586-019-1434-6
[2] To understand a childhood brain tumor, researchers turn to single-cell analysis. Retrieved Jul 26, 2019, from https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2019-medicine-science-news/single-cell-analysis-childhood-brain-tumor.html
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