今天諾華宣布其慢性心衰藥物Entresto在一個(gè)叫做PARAGON-HF的三期臨床錯過(guò)由死亡和心衰導致總住院次數組成的復合一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗招募4822位左心室射血分數正常的心衰患者（HFpEF），分別使用每日兩次200毫克Entresto和每日兩次160毫克血管緊張素II抑制劑纈沙坦，結果兩組病人未能顯示統計顯著(zhù)差異。據諾華說(shuō)這個(gè)差異接近統計顯著(zhù)，所以會(huì )與藥監部門(mén)溝通探討上市可能。今天諾華股票下滑1.1%，損失25億美元市值。
Entresto（也叫LCZ-696）是纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑sacubitril（也叫AHU-377）的復方組合，此前已經(jīng)批準用于左心室射血分數下降心衰患者（HFrEF）。在一個(gè)叫做PARADIGM-HF的三期臨床中， Entresto在HFrEF患者比ACE抑制劑依那普利降低20%心臟病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%，實(shí)驗被提前終止。Entresto是20年來(lái)首個(gè)心衰新藥，專(zhuān)家預測峰值年銷(xiāo)售可達50億美元。
但是Entresto上市后市場(chǎng)吸收比預計要慢不少，直到去年才突破10億美元年銷(xiāo)售成為重磅藥物。這個(gè)銷(xiāo)售與PARADIGM-HF試驗中比標準療法降低20%死亡率的療效不太匹配，反映現在支付環(huán)境的變化。雖然Entresto進(jìn)入多數保險公司的醫保目錄，但患者仍要自付每年一千多美金的藥費、這對以老年為主的心衰患者是很大的負擔。2016年諾華為實(shí)現Entresto年銷(xiāo)售50億美元的目標開(kāi)始了一系列臨床試驗擴大適應癥、涉及50多個(gè)國家將歷時(shí)5年，這個(gè)名為FortiHFy的臨床計劃顧名思義共有約40個(gè)心衰（HF）試驗。今天這個(gè)PARAGON-HF就是FortiHFy的一部分，據說(shuō)是迄今為止的一個(gè)HFpEF三期臨床試驗。
雖然Entresto在HFrEF人群獲得了由美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）、美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）和美國心衰學(xué)會(huì )以及歐洲心臟病學(xué)會(huì )（ESC）聯(lián)合指南的I類(lèi)推薦,但PARADIGM-HF也曾受到一些質(zhì)疑，比如參與者平均年齡較輕、腎功能障礙患者被排除等。但那個(gè)試驗的硬傷是對照組依那普利組沒(méi)有使用批準劑量，而今天這個(gè)試驗使用了劑量的纈沙坦（160毫克bid）。200毫克Entresto含有103毫克纈沙坦，所以真正比較的是97毫克sacubitril與57毫克纈沙坦的區別。另外這個(gè)試驗的終點(diǎn)是住院總次數而不是其它心衰試驗常用的第一次住院時(shí)間，不知是否影響了療效數據。
心衰是個(gè)定義模糊的常見(jiàn)疾病。導致心衰的原因很多，但臨床表現都是心臟輸出率降低。HFpEF與HFrEF人數差不多、嚴重程度也差別有限，但前者到目前為止尚無(wú)藥物批準上市。HFpEF聽(tīng)起來(lái)似乎不太嚴重，但左心室射血分數正常意味著(zhù)心肌無(wú)法正常舒張、實(shí)際病理更為復雜，有的醫生認為把它叫做心肌僵硬型心衰更能反映該疾病的嚴重程度。當然改變命名并不能加快新藥開(kāi)發(fā)的進(jìn)程，更根本的原因是這類(lèi)疾病異質(zhì)性高、病理復雜。5年前一個(gè)保鉀利尿藥螺內酯也在這個(gè)人群失敗，當時(shí)認為東歐某些臨床中心數據不準是原因之一。不過(guò)諾華自己的重組松弛素Serelaxin也在有相當比例HFpEF患者參與的急性心衰試驗中失敗，疾病本是難治可能是更核心的因素。糖尿病藥物SGLT2抑制劑Jaridance在糖尿病CVOT試驗和真實(shí)世界研究中顯示能降低心衰患者死亡率，Jaridance有一個(gè)針對HFpEF人群的三期RCT正在進(jìn)行中。每個(gè)人心臟最后都會(huì )衰竭，希望能有藥物延緩這個(gè)終極事件的發(fā)生。
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