7月31日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題問(wèn)與答》，CDE方面表示，隨著(zhù)國內生物類(lèi)似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過(guò)溝通交流咨詢(xún)的生物類(lèi)似藥相關(guān)技術(shù)問(wèn)題也顯著(zhù)增多，經(jīng)過(guò)系統梳理，就比較集中和普遍的問(wèn)題以及監管考慮進(jìn)行了針對性總結。

       圍繞“適用范圍、研發(fā)策略、參照藥、免疫原性對比試驗、臨床比對研究、適應癥外推、說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)”等問(wèn)題“七問(wèn)七答”，業(yè)內看到的絕不僅僅是如何開(kāi)展生物類(lèi)似藥研發(fā)的具體要求，背后體現出對于復雜藥物和產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新之間的科學(xué)監管考量，更加值得重視。

       明確適用范圍

       驗證相似性為基礎

       自2015年2月原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》以來(lái)，目前國內已有多個(gè)治療用生物制品按生物類(lèi)似藥申報，并已有產(chǎn)品獲準上市。

       生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)成功，客觀(guān)上與建立一個(gè)強大的生態(tài)系統密切相關(guān)，該生態(tài)系統能夠在嚴格監管基礎上，向醫生和患者提供這種新型治療類(lèi)別的產(chǎn)品。中國雖然在生物類(lèi)似藥的全球舞臺上稍顯“遲到”，但這種后發(fā)奮進(jìn)同時(shí)也是一個(gè)優(yōu)勢，因為監管機構政策尺度、環(huán)境和產(chǎn)業(yè)鏈上下游參與者都將受益于歐美日韓同行的經(jīng)驗。

       監管層面，不同監管方式對尋求全球生物類(lèi)似藥研發(fā)的企業(yè)產(chǎn)生的影響不同。當翻閱美國FDA指南和歐洲EMA指南時(shí)，可能觀(guān)察到一系列要求的差異，諸如標準偏差、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、轉換試驗、臨床終點(diǎn)和統計方法等。

       技術(shù)層面，與合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大百倍至上千倍。更為關(guān)鍵的是，生物藥的分子結構要遠比化學(xué)藥復雜。比如蛋白類(lèi)藥，有一級結構（氨基酸序列）、二級結構（如α螺旋、β折疊等）以及更復雜的三級結構。有些生物藥，蛋白分子間三級結構的穩定結合還會(huì )形成四級結構。

       更為復雜的是，在生物合成后這些生物藥的結構通常會(huì )有翻譯后修飾（即PTM），包括糖基化、磷酸化等。而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì )不盡相同。這些變化對于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。

       在最新發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題問(wèn)與答》中，“生物類(lèi)似藥的適用范圍”被列為第一個(gè)需要明確的問(wèn)題：適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品；候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同；建議使用與參照藥類(lèi)似的宿主細胞和表達體系，因為不同的細胞類(lèi)型會(huì )影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。

       臨床替代機會(huì )

       關(guān)注中國市場(chǎng)活力

       生物制藥轉型升級是提振醫藥工業(yè)的重要出路，考慮到中國藥品監管環(huán)境在過(guò)去幾年取得的顯著(zhù)改善，業(yè)內認為仿制藥和生物類(lèi)似藥提供了極具吸引力的醫療需求解決方案。

       事實(shí)上，歐洲最早采用生物類(lèi)似藥的一個(gè)關(guān)鍵因素正是其良好的產(chǎn)業(yè)生態(tài)，諸如部分北歐國家擁有世界領(lǐng)先的生物類(lèi)似藥使用率，這得益于當地招標系統和鼓勵醫生主導“處方替換”的國家政策；2009年，美國出臺了《BPCI法案》，該法案為生物類(lèi)似藥提供了監管批準途徑——公共保健服務(wù)（PHS）法案351（k）。

       在1997年金融危機后，韓國政府將生物制品產(chǎn)業(yè)定位為新的支柱產(chǎn)業(yè)并大力扶持，并采取了促進(jìn)一流研究機構的研究人員創(chuàng )業(yè)，對民營(yíng)企業(yè)開(kāi)放生物制品技術(shù)開(kāi)發(fā)設施等措施；2009 年日本藥品與食品安全局（ Pharmaceutical and Food Safety Bureau，PFSB） 發(fā)布多項涉及生物類(lèi)似藥研發(fā)注冊、審評審批、藥品命名等事項的指導文件，為加速生物類(lèi)似藥的研發(fā)上市提供了良好契機。

       業(yè)內專(zhuān)家認為，創(chuàng )新療法的需求從未像現在這樣大，尤其是在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域。伴隨大量轟動(dòng)一時(shí)的生物制劑將于2019年-2025年專(zhuān)利到期，品牌/原研產(chǎn)品不斷上升的成本，令全行業(yè)看到了臨床替代的機會(huì )。“綜合上述因素，到2022年中國生物類(lèi)似藥市場(chǎng)規模將達到150億元，到2030年將達到約500億元。是時(shí)候系好安全帶、腳踩油門(mén)，踏上生物類(lèi)似藥的快車(chē)道了。”

       IDG和白橡樹(shù)咨詢(xún)聯(lián)合發(fā)布的《EXECUTIVE INSIGHTS：BIOSIMILARS IN CHINA》報告顯示：2013年-2017年，NMPA批準的生物制劑NDAs從6個(gè)增加到29個(gè)，生物制劑INDs從78個(gè)增加到227個(gè)（腫瘤候選藥物占總數的42%）。復宏漢霖的利妥昔單抗是中國批準的第一個(gè)生物類(lèi)似藥物，國內企業(yè)處在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床階段的生物類(lèi)似藥研發(fā)管線(xiàn)產(chǎn)品已經(jīng)相當廣泛，僅以貝伐珠單抗為例，至少有9家中國制造商處于研發(fā)后期階段（Ⅲ期臨床或NDA）。

       附件>>>

       生物類(lèi)似藥研發(fā)相關(guān)問(wèn)題問(wèn)與答

       自2015年2月原國家食品藥品監督管理總局發(fā)布《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》以來(lái)，截至目前國內已有多個(gè)治療用生物制品按生物類(lèi)似藥申報，并已有產(chǎn)品獲準上市。隨著(zhù)國內生物類(lèi)似藥研發(fā)的不斷深入，相關(guān)研究單位通過(guò)溝通交流咨詢(xún)的生物類(lèi)似藥相關(guān)技術(shù)問(wèn)題也顯著(zhù)增多。經(jīng)過(guò)系統梳理，現就比較集中和普遍的問(wèn)題以及我們當前的考慮總結如下：

       生物類(lèi)似藥的適用范圍？

       答：適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。候選藥物的氨基酸序列原則上應與參照藥相同。建議使用與參照藥類(lèi)似的宿主細胞和表達體系，因為不同的細胞類(lèi)型會(huì )影響翻譯后修飾的模式，如糖基化等。

       如果使用不同于參照藥的表達體系，需進(jìn)行充分的藥學(xué)比對研究證明所表達的蛋白具有相同的氨基酸序列、相當的高級結構和翻譯后修飾以及生物學(xué)活性；如果生物類(lèi)似藥候選藥與參照藥進(jìn)行藥學(xué)比較后，發(fā)現二者之間翻譯后修飾程度和類(lèi)型上有差異，還須對安全性和有效性潛在的影響進(jìn)行論證。如果候選藥采用新的表達系統，通常會(huì )增加糖基化模式的差異和新的工藝相關(guān)雜質(zhì)，還應考慮對臨床免疫原性的影響問(wèn)題。

       生物類(lèi)似藥的整體研發(fā)策略？

       答：類(lèi)似藥研發(fā)的總體思路是以比對試驗證明其與參照藥的相似性為基礎，支持其安全、有效和質(zhì)量可控。應采用逐步遞進(jìn)的順序，分階段開(kāi)展藥學(xué)、非臨床、臨床比對試驗。

       完成前期藥學(xué)和非臨床比對研究后，建議申辦方與中心開(kāi)展pre-IND溝通交流，明確后續的研究?jì)热莺脱芯吭O計。建議臨床研究階段應先進(jìn)行PK比對研究，在完成PK研究后建議與中心進(jìn)行溝通交流，經(jīng)初步評估具有PK等效性后，再開(kāi)展頭對頭的療效和安全性比對研究。

       參照藥的選擇和來(lái)源？

       答：參照藥應選擇在國內上市銷(xiāo)售的原研藥，研發(fā)過(guò)程中各階段所使用的參照藥，應盡可能使用相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。

       對不能通過(guò)商業(yè)途徑在國內獲得的，可以考慮其他合適的途徑，但應增加不同來(lái)源參照藥的橋接比對研究或提供不同來(lái)源參照藥之間可比的證據，同時(shí)關(guān)注原液的來(lái)源。

       申請人應盡可能選擇已在我國獲批進(jìn)口注冊或臨床試驗的原研藥作為生物類(lèi)似藥臨床試驗用參照藥。為保護受試者安全，對申請人擬選擇與在我國獲批進(jìn)口注冊或臨床試驗產(chǎn)地不一致的同一企業(yè)的原研藥品作為參照藥的，在臨床試驗開(kāi)始前，應提供不同產(chǎn)地原研藥之間可比的證據或按照我國藥品監管部門(mén)關(guān)于生物類(lèi)似藥研究與評價(jià)的相關(guān)技術(shù)指導原則要求，開(kāi)展不同產(chǎn)地原研藥品的比對研究并證明二者可比后，以補充申請方式提交國家藥監局藥品審評中心。待國家藥監局藥品審評中心審評認可后，申請人方可將未獲批產(chǎn)地的原研藥用于臨床試驗。申請人在研發(fā)的各個(gè)階段開(kāi)展相似性比較研究所選擇的參照藥應為同一產(chǎn)地產(chǎn)品。

       免疫原性比對試驗的一般考慮？

       答：建議申辦方在所有臨床研究（包括人體PK或PD研究）中收集全部受試者免疫原性的數據。

       根據不同產(chǎn)品的免疫原性特征設定合理的取樣時(shí)間點(diǎn)和隨訪(fǎng)期限，需考慮療程的持續時(shí)間、制劑藥代動(dòng)力學(xué)特征以及體液免疫反應的發(fā)生時(shí)間等因素。建議結合具體品種與CDE進(jìn)行討論。

       生物類(lèi)似藥和參照藥間任何的免疫應答差異都應引起重視，并結合具體情況分析導致差異的原因、對有效性及安全性的影響等。

       如何確定生物類(lèi)似藥臨床比對研究的等效性界值？

       答：生物類(lèi)似藥臨床療效比較研究中，需要合理選擇比值或差值作為主要終點(diǎn)指標的效應量。等效性界值一般基于原研產(chǎn)品療效的置信區間進(jìn)行估算，并結合臨床意義進(jìn)行確定。原研產(chǎn)品的療效通常依據于原研產(chǎn)品與標準治療（或安慰劑）隨機對照優(yōu)效性研究的Meta分析結果。納入Meta分析文獻的選擇、分析結果的利用等需要綜合考慮目標適應癥國內外臨床實(shí)踐、種族差異、樣本量可行性等因素。

       生物類(lèi)似藥適應證的外推需考慮那些方面？

       答：參照藥已在國內獲批多個(gè)適應癥的，如果候選藥通過(guò)比對研究證實(shí)了與參照藥臨床相似，可以考慮外推至參照藥的其他適應癥。適應癥外推需根據品種特點(diǎn)和相似性研究數據的充分性個(gè)案化考慮。

       外推的適應癥，應當是臨床相關(guān)的病理機制和/或有關(guān)受體相同，且作用機理以及靶點(diǎn)相同的；臨床比對試驗中，選擇了合適的適應癥，并對外推適應癥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的評估。

       申請人須提供充分的科學(xué)證據以支持適應癥外推的申請。

       與參照藥進(jìn)口說(shuō)明書(shū)相比，生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)的注意事項？

       答：生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)應當以不影響臨床使用和有利于上市后安全性監測為基本考慮。

       目前，建議在說(shuō)明書(shū)首頁(yè)頁(yè)眉添加，例如：“類(lèi)似藥商品名（XYZ單抗）是參照藥商品名（XYZ單抗）的生物類(lèi)似藥”；首頁(yè)頁(yè)腳添加生物類(lèi)似藥的定義：“生物類(lèi)似藥是指支持此生物制品獲得上市批準的數據已證明該生物制品與國家藥品監督管理局批準的參照藥高度相似，并且沒(méi)有臨床意義上的差異。本品說(shuō)明書(shū)與原研產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)保持一致。”

       生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)中的臨床試驗數據應體現有效性和安全性，而不是體現相似性。生物類(lèi)似藥說(shuō)明書(shū)中名稱(chēng)的使用需注意參照藥商品名、類(lèi)似藥商品名與通用名的差別。在引用參照藥臨床研究數據時(shí)，建議使用參照藥的通用名而非商品名。