從20世紀80年代開(kāi)始，研究人員就提出了一種理念，即對患者自身的免疫細胞進(jìn)行遺傳修飾使其有效抵御機體感染和腫瘤，但截至目前為止，修飾后的T細胞仍然無(wú)法像天然T細胞一樣有效發(fā)揮作用，這無(wú)疑限制了其在臨床中使用的價(jià)值。近日，一項刊登在國際雜志Nature Biomedical Engineering上的研究報告中，來(lái)自慕尼黑工業(yè)大學(xué)的科學(xué)家們通過(guò)利用新型的CRISPR-Cas9基因編輯工具成功對T細胞進(jìn)行工程化修飾，使其更像機體生理性質(zhì)的免疫細胞。
目前有兩種形式的T細胞療法，即受體接受來(lái)自供體的細胞，或提取受體機體的T細胞，在實(shí)驗室中進(jìn)行遺傳重編程使其能夠有效抵御感染和腫瘤。雖然第一種方法被證明在臨床模型中是非常成功的，但重編程T細胞的手段目前仍然存在一定問(wèn)題。
修飾T細胞受體
研究者Dirk Busch教授表示，這項研究中，我們利用基因剪刀CRISPR-Cas9技術(shù)首次開(kāi)發(fā)出了與機體天然副本非常相似的修飾T細胞，其或能幫助解決很多臨床問(wèn)題。常規的方法和新方法都能夠靶向作用T細胞受體，該受體位于細胞表面，其能識別病原體或腫瘤細胞相關(guān)的特殊抗原，以便T細胞進(jìn)行攻擊；每一個(gè)受體都由兩種互聯(lián)的分子鏈組成，每一條鏈的遺傳信息都能被遺傳修飾產(chǎn)生新型手提，從而識別任何抗原，以這種方式，研究人員就能夠實(shí)現對T細胞的重編程。
利用CRISPR-Cas9基因剪刀來(lái)實(shí)現定向交換
常規方法的問(wèn)題在于，新受體的遺傳信息會(huì )被隨機插入到基因組中，這就意味著(zhù)，T細胞會(huì )由新舊受體同時(shí)產(chǎn)生，或者受體僅有一條舊鏈或一條新鏈；因此，細胞就并不會(huì )像機體天然的生理性T細胞一樣有效發(fā)揮作用了，而且其還會(huì )以不同的方式被控制，此外，鏈的混合還會(huì )誘發(fā)危險的副作用產(chǎn)生。研究者Kilian Schober解釋道，利用CRISPR技術(shù)，如今我們就能夠利用新的受體來(lái)完全替代天然受體，因為我們能夠將其插入到基因組中的相同位點(diǎn)，此外我們還能夠移除兩條鏈的信息以便不再摻入任何混合的受體。
接近天然的屬性
研究者解釋道，這種新修飾的T細胞的優(yōu)勢在于其更像機體中天然的生理性T細胞，而且還能被靈活改變，其能夠像生理性的細胞一樣被控制，同時(shí)擁有相同的結構，并能被遺傳修飾，在細胞培養物中，T細胞能夠以一種幾乎完全與天然T細胞一樣的方式被修飾。
最后研究者Dirk Busch表示，另外一個(gè)優(yōu)勢在于，這種新方法能夠促進(jìn)多個(gè)T細胞被同時(shí)修飾，以便其能夠識別不同的靶點(diǎn)并能被組合使用；這對于癌癥療法的開(kāi)發(fā)非常重要，因為腫瘤往往具有高度的異質(zhì)性；后期研究人員計劃在臨床前小鼠模型中調查這種新修飾的細胞及其特性，這或許是未來(lái)進(jìn)行人類(lèi)臨床試驗的關(guān)鍵一步。
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