單抗指機體的免疫系統在抗原刺激下，由B淋巴細胞分化成的漿細胞所產(chǎn)生的、可與相應抗原發(fā)生特異性結合反應的免疫球蛋白。1964年，世界衛生組織舉行專(zhuān)門(mén)會(huì )議，將具有抗體活性以及與抗體相關(guān)的球蛋白統稱(chēng)為免疫球蛋白(Ig)，如骨髓瘤蛋白，巨球蛋白血癥、冷球蛋白血癥等患者血清中存在的異常免疫球蛋白以及正常人天然存在的免疫球蛋白亞單位等。因而免疫球蛋白是結構化學(xué)的概念，而抗體是生物學(xué)功能的概念。換言之，只要是抗體就一定是免疫球蛋白，但并非所有免疫球蛋白都是抗體。
一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)抗原有多個(gè)決定簇，抗原分子量愈大，決定簇數量愈多。一種抗原決定簇產(chǎn)生一種抗體。機體內約有1億種不同的B淋巴細胞，每個(gè)獨立的B淋巴細胞只能接受一種抗原的刺激從而形成分泌一種抗體的能力，所以自身產(chǎn)生的血清抗體，實(shí)際上都是許多抗體組成的混合抗體。稱(chēng)為多克隆抗體。這種多克隆抗體存在特異性差、效價(jià)低、數量有限、動(dòng)物間個(gè)體差異大，難以重復制備等固有缺陷，使用時(shí)難盡人意。
1975年，英國科學(xué)家凱撤·米爾斯坦和喬治·克勒，把產(chǎn)生抗體的B淋巴細胞與多發(fā)性骨髓瘤細胞進(jìn)行融合，形成雜交瘤細胞。這種細胞兼有兩個(gè)親代細胞的特征，既有骨髓瘤細胞無(wú)限生長(cháng)的能力，又有B淋巴細胞產(chǎn)生抗體的功能。因此，這種雜交瘤細胞就能在細胞培養中產(chǎn)生大量單一類(lèi)型的高純度抗體。這種抗體叫“單克隆抗體”。單抗在特異性、效價(jià)、制備等各方面均明顯優(yōu)于多抗。兩位科學(xué)家也因雜交瘤技術(shù)這一杰出貢獻榮獲1984年諾貝爾醫學(xué)和生理學(xué)獎。
單克隆抗體的發(fā)展歷程
縱觀(guān)從單抗產(chǎn)生至今的44個(gè)年頭，單克隆抗體大致經(jīng)歷了鼠源單克隆抗體、人-鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體。鼠源性單克隆抗體由于有副反應，代謝快的缺點(diǎn)，現在已經(jīng)基本退出市場(chǎng)。取而代之的是人源化及全人源單克隆抗體，因其具有副反應小，在體內停留時(shí)間長(cháng)，有利于治療的優(yōu)勢，近年來(lái)相繼開(kāi)發(fā)的單克隆抗體基本都是全人源單抗。
單抗對比于化藥的優(yōu)勢
1.單抗有的放矢，化藥大海撈針
世界上的制藥巨頭輝瑞公司全球CEO馬金龍對化學(xué)藥物的研發(fā)體會(huì )深刻，他認為：新的化學(xué)藥物研發(fā)是全世界最冒險的投資，其風(fēng)險甚至高過(guò)宇宙探索。每10000個(gè)化合物中平均只有1個(gè)可以用來(lái)開(kāi)發(fā)藥物，而每1個(gè)藥物只有30%的能收回成本。一個(gè)新藥物從研發(fā)到上市大概需要8年以及10億美元以上的投入。而單抗研發(fā)是先確定某種疾病的病變細胞與正常細胞相比有哪些特異性的抗原決定簇，然后再研發(fā)與特異性的抗原決定簇結合的單抗，目標十分明確。
2.單抗的專(zhuān)利保護弱，化藥專(zhuān)利保護強
只要針對同一抗原決定簇，單抗就會(huì )具有相似的療效。但針對同一個(gè)抗原決定簇，單抗的結構可以有成百上千種選擇。因此治療性抗體很難用專(zhuān)利保護。如果能使一兩個(gè)氨基酸產(chǎn)生突變，從而獲得抗體親和力比原來(lái)更高的抗體，就可視為完全創(chuàng )新的產(chǎn)品。例如：同樣是抗CD20嵌合抗體，美國專(zhuān)利局就批準了兩個(gè)專(zhuān)利——XOMA公司的專(zhuān)利(美國專(zhuān)利5500362)和IDEC公司的專(zhuān)利(美國專(zhuān)利6399061B1)。這兩個(gè)專(zhuān)利輕重鏈的CDR1和CDR2完全相同，骨架區幾乎完全一樣，只是在CDR3區有一兩個(gè)氨基酸的區別。但是，這兩個(gè)專(zhuān)利互不侵權。因此知識產(chǎn)權問(wèn)題幾乎不會(huì )對治療性抗體構成障礙。完全可以在不侵犯他人結構專(zhuān)利的情況下，開(kāi)發(fā)出不同的單克隆抗體。而化藥的活性成分單一，分子結構固定，故一個(gè)活性成分對應一種物質(zhì)，當然對應一個(gè)專(zhuān)利。
3.單抗的研發(fā)具有持續性
化學(xué)藥物常常在一個(gè)標志性的藥物出現后，在化學(xué)結構式上改變不同的基團，可以有同類(lèi)藥物出現。但單抗的研發(fā)比化學(xué)藥物改變基團要容易的多。
單抗藥物的應用領(lǐng)域
腫瘤治療藥物
據藥智數據顯示，目前全球已上市的用于治療腫瘤的單克隆抗體有17個(gè)，中國上市的有2個(gè)。與其他類(lèi)型藥物相比，從療效上講單抗類(lèi)靶向藥物的確存在臨床優(yōu)勢：1、它能根據基因突變特征，也就是腫瘤細胞與正常細胞內部物質(zhì)的分子結構變化或是正常蛋白質(zhì)與被破壞蛋白質(zhì)之間的差異來(lái)區分這兩類(lèi)細胞及蛋白質(zhì)，并選擇性地攻擊抑制腫瘤細胞生長(cháng)，從而令整個(gè)腫瘤治療過(guò)程變得更有效率并降低了藥物**。細胞**類(lèi)藥物不分青紅皂白地攻擊所有細胞與單抗藥物形成了鮮明的對比，由于細胞**類(lèi)也攻擊正常細胞，因此治療過(guò)程中較大的副作用給病人留下了不良印象。2、單抗藥物能不同程度延長(cháng)腫瘤患者生存時(shí)間，這對腫瘤治療來(lái)講具有十分重要的意義。
表1 全球抗腫瘤藥（單抗）上市情況
自身免疫性疾病
我國目前研發(fā)出來(lái)的針對自身免疫性疾病的主要是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的單抗，我們簡(jiǎn)要介紹類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的藥物。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱(chēng)性、多滑膜關(guān)節炎和關(guān)節外病變?yōu)橹饕R床表現，屬于自身免疫炎性疾病。目前國內上市的僅瑟庫吉努單抗和阿達木單抗。
表2 全球自身免疫性疾病藥物（單抗）上市情況
全球銷(xiāo)售情況
據新康界數據顯示，2018年全年銷(xiāo)售額第一的毫無(wú)疑問(wèn)屬于“藥王”修美樂(lè )，事實(shí)上，2012年開(kāi)始，修美樂(lè )就登上了全球藥物銷(xiāo)售排行榜榜首，并且至今仍牢牢占據這一位置。在國內，這種藥通用名為阿達木單抗注射液，每一支的價(jià)格在7600元以上。表中可以看出，全球銷(xiāo)量前十的藥物里，有5個(gè)單克隆抗體，并且這種趨勢還在上升，在未來(lái)單克隆抗體的市場(chǎng)份額會(huì )繼續增加。
表3 2018全球藥物銷(xiāo)量TOP10
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