近日，中國科學(xué)院院士、復旦大學(xué)生物醫學(xué)研究院院長(cháng)葛均波院士團隊在Natrue子刊發(fā)文指出了心血管病治療的新思路：靶向作用于賴(lài)氨酸去乙?；感揎?。
葛均波等表示，未來(lái)的研究重點(diǎn)應放在組織特異性去乙?；敢种苿┑脑O計或尋找組織特異性病理靶標上。
據悉，大量研究顯示，賴(lài)氨酸乙?；揎椗c心血管病、癌癥等關(guān)系密切。賴(lài)氨酸乙?；揎検且环N可逆的蛋白翻譯后修飾，由賴(lài)氨酸乙?；D移酶（KATs）催化，由賴(lài)氨酸去乙?；福↘DACs）去修飾。KATs和KDACs通過(guò)組蛋白乙?；{控基因表達。
其中，KATs分A、B兩型；KDACs分為I類(lèi)、II類(lèi)（細分為IIa和IIb類(lèi)），III類(lèi)（sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具有強去乙?；富盍?和IV類(lèi)HDACs四類(lèi)。
對于高血壓而言，相關(guān)血管內皮細胞的研究發(fā)現，組蛋白的乙?；脚c肌細胞增強因子2下游基因的表達和內皮素-1的表達相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響到高血壓的發(fā)生。
去乙?；窰DAC3通過(guò)去乙?；饔迷鰪婝}皮質(zhì)激素受體的轉錄活性，促進(jìn)高血壓的發(fā)展。而去乙?；窼IRT3通過(guò)調控線(xiàn)粒體蛋白的活力，SIRT1調控eNOS的活力，對高血壓的發(fā)展起到保護作用。推測去乙?；窰DAC3，SIRT1和SIRT3可能是高血壓早期診斷和治療的潛在靶標。
在心衰的心肌重構過(guò)程中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通過(guò)抑制肥大相關(guān)轉錄因子，抑制心肌肥大，SIRT1、SIRT2、SIRT3也對心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通過(guò)調控線(xiàn)粒體功能抑制心肌肥大和抑制SMAD信號通路抑制心肌纖維化。
與此同時(shí)，研究發(fā)現某些類(lèi)型的HDAC可以促進(jìn)病理的心肌增生，損害心臟功能。據此，去乙?；傅囊种苿┖图?dòng)劑可能對心臟病理重構具有保護作用。
心?；颊呓?jīng)過(guò)血管再開(kāi)通治療后，易引發(fā)一過(guò)性心肌缺血再灌注損傷，對心肌細胞造成額外的損傷。研究發(fā)現，HDAC6可加重缺血再灌注損傷，而位于心肌細胞線(xiàn)粒體中的HDAC1同樣對缺血再灌注損傷具有促進(jìn)作用。
相反，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通過(guò)保護線(xiàn)粒體功能或抑制凋亡通路，而緩解缺血再灌注損傷引發(fā)的心肌細胞死亡。
因此，HDAC6和線(xiàn)粒體中HDAC1的抑制劑將是減輕術(shù)后心肌缺血再灌注損傷的潛在藥物，而Sirtuin家族的激動(dòng)劑同樣有助于心梗術(shù)后的恢復。
除乙?；?，賴(lài)氨酸殘基上還可發(fā)生不同類(lèi)型的?；揎?。近年來(lái)的研究還現，心血管病或心血管病風(fēng)險因素與賴(lài)氨酸?；揎椝骄哂酗@著(zhù)相關(guān)性。
高水平的組蛋白賴(lài)氨酸丙?；?、丁?；桶投辊；c肥胖相關(guān)，高水平的賴(lài)氨酸丙?；c糖尿病相關(guān)，高水平的賴(lài)氨酸琥珀?；c心肌缺血再灌注損傷有關(guān)。去乙?；窼IRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3可能是干預這些風(fēng)險因素和治療心血管疾病的特異靶點(diǎn)。
這些均提示抑制促進(jìn)疾病發(fā)生、促進(jìn)疾病恢復的過(guò)程，可實(shí)現心血管疾病分子層面的控制。
據介紹，目前用于治療癌癥的去乙?；敢种苿┏Ｅc室性心律失常的發(fā)生有關(guān)，從而限制了使用。
Isoform-selective去乙?；敢种苿π难芗膊≈委熆赡軐⒏踩陀行?，如HDAC3抑制劑治療高血壓，HDAC6抑制劑治療房顫和緩解缺血再灌注損傷。
與其他去乙?；覆煌?，sirtuin家族的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以抑制心血管疾病的進(jìn)程。因此，sirtuin激動(dòng)劑如白藜蘆醇（SIRT1激動(dòng)劑）、SRT2104（SIRT1激動(dòng)劑）和煙酰胺核糖（泛sirtuin激動(dòng)劑）是心血管疾病治療的潛在藥物。
值得關(guān)注的是，目前白藜蘆醇和煙酰胺核糖對外周動(dòng)脈疾病、白藜蘆醇對擴張型心肌病治療的臨床III期實(shí)驗正在進(jìn)行，水飛薊賓（SIRT3激動(dòng)劑）對高血壓患者的臨床IV期實(shí)驗2018年已完成，說(shuō)明sirtuin激動(dòng)劑對于心血管疾病的治療比現有的去乙?；敢种苿┰诎踩院陀行陨细佑姓f(shuō)服力，并有可能對多類(lèi)型心血管疾病都存在治療的臨床價(jià)值。
原始出處：
Li P1,2, Ge J3,4, Li H5,6.Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease.Nat Rev Cardiol. 2019 Jul 26. doi: 10.1038/s41569-019-0235-9. [Epub ahead of print]
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