今年4月初，FDA批準輝瑞公司的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）擴展適應癥，用于男性乳腺癌患者的治療。支持這項批準的數據，很多并非來(lái)自臨床試驗結果，而是電子病歷和實(shí)際用藥體驗，即“真實(shí)世界證據”（real world evidence，RWE），引起了業(yè)界對RWE的討論熱潮。熱情之下，保持冷靜的頭腦尤為重要。在今天的這篇文章中，藥明康德內容團隊也將向各位讀者朋友們介紹監管機構、行業(yè)與利益攸關(guān)方就這一話(huà)題的一些“冷思考”。

       FDA：鼓勵將RWD納入隨機研究，關(guān)注數據可信度

       最近在Duke-Margolis健康政策中心召開(kāi)的研討會(huì )上，FDA新藥辦公室主任Peter Stein博士展現了FDA對于RWE的積極態(tài)度。他表示，隨機臨床試驗與RWE并不是對立的。FDA迫切希望行業(yè)就RWE提出建議，將真實(shí)世界數據（real world data, RWD）納入隨機臨床研究中。

       由于監管機構首要關(guān)注數據的可信度和可靠性，因此如果一個(gè)臨床試驗沒(méi)有進(jìn)行隨機化處理，就輕易對結果做出因果推斷，FDA會(huì )“感到非常擔憂(yōu)”。對于這一現象，Stein博士建議，醫藥行業(yè)在設計臨床試驗時(shí)，應當納入隨機化和置盲的做法，程度減少可能存在的潛在問(wèn)題。

       Stein博士認為，不能用非此即彼的簡(jiǎn)單方式去看待RWE和隨機化臨床試驗的概念，而應該視為一個(gè)連續譜系的組成部分。

       專(zhuān)家視點(diǎn)：隨機化臨床試驗目標推動(dòng)RWD數據源選擇

       在為期兩天的研討會(huì )上，圍繞主要研究目標建立契合的RWD要素，成為討論最多的主題。CDER負責臨床科學(xué)的副主任Robert Temple博士表示，是否產(chǎn)生所關(guān)注的結果，結果嚴重程度如何，并不總是顯而易見(jiàn)。即便是心腦血管病研究結果中的“硬終點(diǎn)”，也會(huì )有很多諸如“疼痛”和“抑郁”這樣“帶有主觀(guān)性”的終點(diǎn)。這就是設立終點(diǎn)裁決委員會(huì )的原因。不精確（噪聲）可能會(huì )影響效果，導致優(yōu)效性研究中的有效研究失敗，或者非劣效性研究中的虛假成功。

       Temple博士認為，所有這些都取決于數據體系。對于真實(shí)世界數據的來(lái)源，注冊登記（registries）可能比電子病歷或保險索賠數據更好。Temple博士表示，“對RWE意味著(zhù)什么，以及需要考慮的具體研究設計，大家并不很清楚。醫療系統內隨機臨床試驗產(chǎn)生的數據的細節可能會(huì )有很大差異。臨床試驗需要從主要目標開(kāi)始，接著(zhù)找出哪些RWD數據源可以為臨床試驗結果提供信息。”

       Stein博士補充說(shuō)，在很多方面，想要在隨機臨床試驗中應用來(lái)自真實(shí)世界的數據與證據，還是一項不斷進(jìn)行和完善中的工作。目前，可能已經(jīng)有一些臨床試驗能夠納入來(lái)自真實(shí)世界的要素。將來(lái)，一些臨床試驗可能還會(huì )成為某種意義上的“純粹的真實(shí)世界研究”，而“隨機化”則會(huì )成為這些臨床試驗中相對更為傳統的組成部分。Stein博士希望，將來(lái)能夠形成這樣一種環(huán)境，使得大家能夠挑選出有助于改進(jìn)效率、成本的真實(shí)世界因素，這樣的環(huán)境甚至也有助于改進(jìn)大家能夠有選擇性地取舍數據類(lèi)型。但大家首先要做的，是把重點(diǎn)放在試驗目標上。

       監管機構觀(guān)點(diǎn)遭反對

       強生公司首席醫學(xué)官Joanne Waldstreicher博士認為，出于多種原因，包括缺乏經(jīng)過(guò)驗證的終點(diǎn)，以及擔心監管機構如何看待相關(guān)的方法，尋求規避風(fēng)險的公司一直不愿意將RWD數據元整合到研究中。Waldstreicher博士表示，FDA一直非常愿意討論這些臨床研究，在開(kāi)始RWE研究之前，必須得到監管機構支持，這些都需要時(shí)間。而對于醫藥公司，如果回到傳統的臨床試驗，即便能夠承受高昂的資金成本，也難以承擔需要付出的時(shí)間成本。

       FDA前任局長(cháng)Scott Gottlieb博士曾表露過(guò)類(lèi)似的觀(guān)點(diǎn)。他指出，在FDA最終明確標準之前，設計RWE研究的公司將會(huì )冒風(fēng)險。

       Stein博士表示，在FDA介入并接受新方法的使用方式之前，希望更好地參與和行業(yè)的討論，了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展情況。譬如，CDER下屬的醫學(xué)政策與計劃審查委員會(huì )真實(shí)世界證據分委會(huì )，正積極研究公司提出的方案，了解這些方案如何能夠符合監管要求。這些舉措為公司與監管機構互動(dòng)，了解FDA對臨床試驗設計的看法，提供了寶貴機會(huì )。

       對真實(shí)世界的再思考

       FDA醫療政策辦公室主任Jacqueline Corrigan-Curay博士在研討會(huì )中指出，通過(guò)彌合臨床研究和臨床實(shí)踐之間的界限，最終的臨床試驗設計可能會(huì )出現一些具有實(shí)用性（pragmatic）的因素。在她舉的案例中，這些因素包括了更廣泛的納入標準、臨床實(shí)踐中提供的干預、以及患者隨訪(fǎng)等。她也提到，這些因素也可以幫助我們在臨床醫護過(guò)程中，捕捉到那些與患者與醫療提供方都相關(guān)的臨床終點(diǎn)。

       有趣的是，盡管Corrigan-Curay博士在研討會(huì )開(kāi)始時(shí)表示在本次研討會(huì )上不使用“實(shí)用性”的提法，依舊有很多專(zhuān)家的報告中出現了實(shí)用性臨床試驗（pragmatic trial）的用詞。

       此外，與會(huì )的利益攸關(guān)方認為，在反映具體的臨床實(shí)踐描述方面，FDA存在用詞不當，需要重新考慮描述RWD與RWE的術(shù)語(yǔ)，并提出替代方案。布萊根婦女醫院外科腫瘤學(xué)高級生物統計學(xué)主管Steven Piantadosi博士建議，使用“照護點(diǎn)”（point of care）研究的提法，來(lái)代替“真實(shí)世界”的提法。

       在醫療保健決策中，RWD與RWE所發(fā)揮的作用越來(lái)越大，受到監管機構、醫療保健行業(yè)、研發(fā)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注和積極參與。監管機構、行業(yè)與利益攸關(guān)方的互動(dòng)與觀(guān)點(diǎn)碰撞，值得關(guān)注。

       參考資料

       [1] How FDA, Pfizer, and Flatiron Health did it Approval of Ibrance for men affords a glance at use of real world data. Retrieved July 24, 2019 from https://cancerletter.com/articles/20190419_1/

       [2] Real-World Evidence. https://www.fda.gov/science-research/science-and-research-special-topics/real-world-evidence

       [3]Leveraging Randomized Clinical Trials to Generate Real-World Evidence for Regulatory Purposes. Retrieved July 23 from https://healthpolicy.duke.edu/events/leveraging-randomized-clinical-trials-generate-real-world-evidence-regulatory-purposes

       [4] US FDA Invites Randomized Trial Designs With Real-World Elements. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140509/US-FDA-Invites-Randomized-Trial-Designs-With-RealWorld-Elements

       [5] Randomized Study Objectives Should Drive Choice Of Real-World Data Sources, Experts Say. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140510/Randomized-Study-Objectives-Should-Drive-Choice-Of-RealWorld-Data-Sources-Experts-Say

       [6] Rethinking What To Call The ‘Real World’. Retrieved July 23 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140511/Rethinking-What-To-Call-The-Real-World

       [7] Role of Real-World Evidence in Clinical Trials Needs Definition, Industry and FDA Agree. Retrieved Aug 2 from https://www.centerwatch.com/cwweekly/2019/07/15/role-of-real-world-evidence-in-clinical-trials-needs-definition-industry-and-fda-agree/