隨著(zhù)分子生物學(xué)等技術(shù)的快速發(fā)展，癌細胞增殖所依賴(lài)的基因不斷被發(fā)現，癌癥新藥研發(fā)與臨床探索也不斷提速。幾十年科研工作的鋪墊，B 細胞相關(guān)癌癥的有效靶點(diǎn)：CD20、BTK 等不斷被發(fā)現。
CD20 的經(jīng)典藥物利妥昔單抗，經(jīng)歷了 30 年時(shí)間的考驗，歷久彌堅；但經(jīng)典可被超越，BTK 抑制劑對 CLL 患者的療效，遠勝利妥昔單抗！第一代 BTK 抑制劑伊魯替尼眾望所歸，曾四次被美國 FDA 授予突破性藥物。而我們也一直在精益求精，二代 BTK 抑制劑澤布替尼上市在即。
淋巴瘤／白血病
B細胞癌變占比過(guò)半
淋巴瘤的亞型主要分為霍奇金淋巴瘤 (10%) 和非霍奇金淋巴瘤 (90%): 霍奇金淋巴瘤中以經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 (CHL) 為主要亞型 (占霍奇金淋巴瘤的 90%)；非霍奇金淋巴瘤種類(lèi)繁多，中國患者比例較高的是彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)，邊緣區淋巴瘤 (MZL)，結外 NK/T 細胞淋巴瘤 (ENKTL) 等。白血病的亞型主要分為淋巴細胞白血病 (LL) 和髓細胞白血病 (ML)。
B 細胞癌變導致的非霍奇金淋巴瘤約占我國非霍奇金淋巴瘤比例的 69%，而 B 細胞癌變導致的白血病則占我國白血病比例的 55%。這一比例在歐美更高，淋巴瘤占比 84%，白血病占比 60%。
BTK抑制劑
精準靶點(diǎn)，安全有效
BTK（Bruton’s tyrosine kinase），即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是一種胞漿蛋白，屬于非受體酪氨酸激酶 Tec 家族，其表達于多數的造血細胞中：B 細胞和髓細胞等。在惡性 B 細胞中，B 細胞受體信號通路過(guò)度活躍，抑制 B 細胞的正常分化和凋亡，促進(jìn)其異常增殖。
研究者發(fā)現磷酸化激活的 BTK 為 B 細胞受體（BCR）信號通路的關(guān)鍵組成部分，是靶向治療 B 細胞淋巴瘤等疾病的理想位點(diǎn)，小分子 BTK 抑制劑即應運而生：其與 BTK 結合，抑制 BTK 自身磷酸化，阻止 BTK 的激活，從而阻斷細胞傳導并誘導細胞凋亡。目前已上市的 BTK 抑制劑有伊布替尼和阿卡替尼。
伊布替尼美中仍有不足
阿卡替尼取長(cháng)補短
第一代 BTK 抑制劑伊布替尼 2013 年在美國上市，患者疾病進(jìn)展或死亡的概率下降了 84%，其在 CLL 領(lǐng)域療效遠勝于 CD20 單抗：利妥昔單抗和奧法木單抗。
2017 年伊布替尼銷(xiāo)售額創(chuàng )下了 44.7 億美元的驚人成績(jì)（圖 2），曾四次被 FDA 授予突破性藥物。伊布替尼在我國上市一年就迅速進(jìn)入醫保談判目錄，市場(chǎng)影響不容忽視；EvaluatePharma 也曾預測，2024 年伊布替尼將成為全球排名第 4 的抗腫瘤藥。
但伊布替尼仍有完善空間：其在體內濃度局限，癌細胞可能逃脫抑制而耐藥；其特異性還不夠強，抑制 BTK 的同時(shí)，也會(huì )抑制 EGFR、JAK3、HER2 等，產(chǎn)生腹瀉、皮疹等較多副作用。第二代 BTK 抑制劑，阿斯利康的阿卡替尼，則較好地克服了以上不足：它在體內濃度高，對 BTK 的選擇性顯著(zhù)提高，靶向 BTK 的特異性更好，安全性更好，療效也更顯著(zhù)（表 2）。
阿卡替尼在 2017 年的銷(xiāo)售額約為 300 萬(wàn)美元，主要受限于其較小的適應癥。阿斯利康正在積極開(kāi)拓阿卡替尼的適應癥，目前已有 FL、MM、WM 等淋巴瘤及小細胞肺癌、卵巢癌等實(shí)體瘤試驗。在伊布替尼的基礎上，阿卡替尼取長(cháng)補短，其適應癥擴充后，市場(chǎng)潛力無(wú)疑巨大。
全球研發(fā)火熱
百濟神州國內領(lǐng)先
BTK 抑制劑被發(fā)現后，針對 BTK 的藥物研究就一直沒(méi)有停止過(guò)，已上市的 BTK 抑制劑正積極擴充適應癥，未上市的則踴躍躋身于藥物的研發(fā)和申報中：國外 Ono 公司的 ONO/GS-4059 、Avila 公司的 AVL-292、Genentech 公司的 GDC-0583；國內百濟神州的 BGB-3111、導明醫藥的 DTRMWXHS-12、賽林泰的 CT-1530、恒瑞醫藥的 SHR1459 等，均處在申報和臨床試驗的不同階段。
進(jìn)度最快的當屬百濟神州，其研發(fā)的第二代 BTK 抑制劑 BGB-3111（澤布替尼），具有更高的選擇性和更少的脫靶現象，在 WM、CLL、FL 等疾病中，數據也明顯優(yōu)于伊布替尼。百濟神州澤布替尼有望成為同品質(zhì)的 BTK 抑制劑！
據 Insight 數據庫顯示，百濟神州澤布替尼上市申請在 2018 年 11 月納入優(yōu)先審評，4 月份完成臨床現場(chǎng)核查，現在第一輪補充任務(wù)正在審評中，預計 2020 年初獲批上市。
BTK抑制劑
血液癌的革命性突破
CD20 靶點(diǎn)的發(fā)現及藥物的研發(fā)上市，已然成為血液癌癥領(lǐng)域的經(jīng)典，BTK 靶點(diǎn)的發(fā)現及相應抑制劑的上市應用，則是經(jīng)典的革命性突破！
國產(chǎn)的澤布替尼勢必強勢加入伊布替尼、阿卡替尼的鼎沸市場(chǎng)！但患者還需要更多高特異、低**且價(jià)格親民的 BTK 靶向藥物。如前所言，BTK 抑制劑的多種機制研究和臨床試驗，目前及未來(lái)都在（將）不斷探索和深入，為更多的 B 細胞淋巴瘤/白血病患者帶去福音！
主要參考資料：Insight、FDA、NEJM、Lancet、申萬(wàn)宏源研究、公開(kāi)資料等
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