腫瘤患者是否能夠真正做到個(gè)性化治療？ 能否得到對自己有療效的藥物， 一直是每個(gè)患者關(guān)心的問(wèn)題，也是腫瘤治療的終極境界。利用最新的mRNA技術(shù)，針對腫瘤新生抗原（neoantigen）提出的腫瘤的個(gè)性化mRNA**為這個(gè)問(wèn)題提供了最有可能的解決方案。

       mRNA藥物的頭部企業(yè)在國外已經(jīng)獲得了資本的追捧。Moderna在2018年底IPO募資6億美元，創(chuàng )造了生物技術(shù)企業(yè)的IPO融資記錄；德國的BioNTech剛剛在2019年7月獲得了高達3.25億美元的B輪融資。VC及大藥企對mRNA行業(yè)和個(gè)性化腫瘤治療瘋狂追捧的原因，正是看好這個(gè)行業(yè)未來(lái)巨大的潛力以及mRNA藥物給腫瘤治療帶來(lái)的革命性變革。在中國，斯微生物正通過(guò)自身的平臺技術(shù)切入，在這個(gè)即將大潮涌動(dòng)的行業(yè)中嶄露頭角。

       斯微生物2019年7月完成了近億元的A輪融資，投資方包括張江火炬創(chuàng )投、珠海隆門(mén)叁號、久友智慧、伊泰久友和芳華投資，天使輪投資方龍磐投資追加投資，探針資本擔任本輪財務(wù)顧問(wèn)。本輪融資將用于斯微生物mRNA 藥物GMP生產(chǎn)中心建設，開(kāi)展在三家醫院的臨床試驗及個(gè)性化腫瘤**項目IND申報工作。斯微生物將同步推進(jìn)后續管線(xiàn)的前期研究。

       比肩行業(yè)龍頭，把最先進(jìn)的治療理念帶回國內

       斯微生物的三個(gè)創(chuàng )始人早在2011年就對mRNA 領(lǐng)域產(chǎn)生了濃厚的興趣，唐定國教授是腫瘤干細胞及miRNA 領(lǐng)域的大牛；李航文博士多年從事腫瘤免疫研究；而沈海法教授有8年工業(yè)界的經(jīng)驗，并且是世界藥物遞送領(lǐng)域內的頂級專(zhuān)家。三個(gè)人思想的交匯推動(dòng)著(zhù)沈海法教授很早就開(kāi)展了mRNA遞送方面的實(shí)驗研究，當時(shí)Modrena才剛剛起步，BioNTech還不為人知。

       2015年，沈教授實(shí)驗室的mRNA腫瘤**的初步動(dòng)物實(shí)驗數據出爐，小鼠實(shí)驗成果喜人。三位創(chuàng )始人堅信mRNA市場(chǎng)的前景，并且意識到國內mRNA技術(shù)平臺幾近空白。三人隨即著(zhù)手創(chuàng )立斯微生物。2016年5月，斯微生物在上海張江正式掛牌。2017年7月，經(jīng)過(guò)與康奈爾大學(xué)休斯頓衛理公會(huì )醫院（Houston Methodist Hospital）協(xié)商，斯微生物正式獲得沈海法教授發(fā)明的mRNA遞送技術(shù)相關(guān)專(zhuān)利的全球獨家授權。

       mRNA**：高效，安全，廣覆蓋，低成本

       斯微生物的mRNA**，是將體外合成的編碼新生抗原的mRNA片段，經(jīng)過(guò)納米材料包裝后，遞送到人體細胞中，在人體內完成后續的翻譯過(guò)程，表達出患者特異性的新抗原激起人體自身的免疫反應，讓免疫系統可以識別并殺死攜帶有新抗原的腫瘤細胞。

       mRNA腫瘤**的出現是科研發(fā)展的聚合產(chǎn)物。近年來(lái)對于新抗原的研究讓mRNA腫瘤**找到了最合適的發(fā)展方向。新抗原是一類(lèi)能被免疫系統識別的，由于癌細胞基因突變產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)，是目前腫瘤免疫領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)之一。每個(gè)腫瘤患者的突變情況都有細微的差別，這樣的差別使得每個(gè)患者都有特異性的新抗原。

       針對新抗原的治療性**研發(fā)除了mRNA途徑之外，還有多肽途徑，就是直接用體外合成新抗原的多肽來(lái)引起免疫反應。mRNA在有效性、安全性、覆蓋范圍和成本上，都比多肽**有更多潛在優(yōu)勢。因此目前全球范圍內治療性**的頭部企業(yè)，如Moderna、CureVac、BioNTech等研發(fā)方向都是mRNA**。

       相比多肽，mRNA在制備方面優(yōu)勢明顯。多肽**的一些技術(shù)難題，比如體外合成難度高、水溶性問(wèn)題、制備成本高、周期長(cháng)等等，在mRNA**上都能得到解決。除此之外，mRNA腫瘤**還不需要HLA分型，體內表達的抗原也沒(méi)有直接的免疫原性等一系列優(yōu)勢。業(yè)內普遍認為mRNA藥物平臺將有機會(huì )成為顛覆性迭代產(chǎn)品。

       mRNA遞送專(zhuān)利構筑核心壁壘

       由于裸露的mRNA直接進(jìn)入體內極易被降解，因此mRNA**領(lǐng)域的核心壁壘是有效安全的遞送系統。沈海法教授發(fā)明的Core-Shell mRNA遞送系統，有效解決了mRNA **研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題。

       大多數的遞送系統都使用單層脂質(zhì)體膜包裝運載物，而Core-Shell則將單層結構增加到了雙層結構。包裝完成的運載體要通過(guò)胞吞的方式進(jìn)入到細胞內，雙層膜能夠更好的保證mRNA在行使功能之前的安全性。Core-Shell平臺還展現出較強的DC細胞轉染率。DC細胞（Dendritic Cells，樹(shù)突狀細胞）是功能最強的抗原提呈細胞，能通過(guò)DC-淋巴結-抗原遞呈，系統高效的激活免疫系統。高DC細胞轉染率意味著(zhù)經(jīng)Core-Shell平臺包裝的ｍRNA**能引起更強，更高效，更具特異性的免疫反應。

       斯微生物的第一個(gè)產(chǎn)品管線(xiàn)SM-Neo-Vac-1，是一款針對晚期消化系統腫瘤患者的新抗原個(gè)體化mRNA**。該產(chǎn)品通過(guò)全外顯子測序及轉錄組測序，預測出患者的新抗原情況，根據每個(gè)患者的具體情況制作腫瘤**。腫瘤**通過(guò)皮下注射給藥，安全遞送到患者體內，并進(jìn)行后續的免疫過(guò)程。斯微生物將于2020年進(jìn)行胃腸道腫瘤、肺癌、黑色素瘤相關(guān)產(chǎn)品的IND申報。

       雖然斯微生物的第一個(gè)產(chǎn)品是個(gè)性化腫瘤**，但斯微生物基于納米遞送、mRNA合成兩大平臺，致力于將公司打造成藥物研發(fā)平臺企業(yè)。“mRNA腫瘤**只是公司的第一個(gè)產(chǎn)品，我們還在積極布局感染性疾病領(lǐng)域，如流感、MERS病毒等等。同時(shí)我們還將保持在腫瘤免疫治療、抗體、罕見(jiàn)病及基因治療領(lǐng)域的積極布局。除了治療之外，預防也將會(huì )是我們要關(guān)注的另一個(gè)方面。”斯微生物CEO李航文說(shuō)。

       雙平臺成型，未來(lái)發(fā)展加速

       在拿到了專(zhuān)利授權之后，斯微生物很快就獲得了第一筆投資。2017年9月，斯微生物獲得龍磐投資和京工弘元的天使輪投資，拿到了資金后斯微生物立刻著(zhù)手進(jìn)行研發(fā)中心的建設。2018年5月，600平方米的研發(fā)中心及GMP生產(chǎn)設施投入使用，斯微生物初步具有藥物制劑CMC及mRNA 合成的生產(chǎn)能力。

       自建GMP mRNA生產(chǎn)及合成體系，既是斯微生物的無(wú)奈之舉，也是他們的必然選擇。李航文剛回國的時(shí)候,曾經(jīng)了解過(guò)國內多家CRO/CMO的頭部企業(yè)。當時(shí)國內沒(méi)有供應商能夠提供IVT mRNA合成，斯微生物需要的mRNA只能從美國訂購。但是如果從國外訂購的話(huà)，不僅運費高昂，進(jìn)口程序復雜，而且時(shí)效性得不到保證。另外斯微生物Core-Shell平臺的高端納米制劑也必須要自己生產(chǎn)，這也就意味著(zhù)斯微生物必須要自建GMP生產(chǎn)條件。

       2019年，斯微生物開(kāi)始建設新的mRNA藥物GMP生產(chǎn)中心。“雖然自建的過(guò)程很困難，但是現在還是感覺(jué)值得的。我們現在手握兩大平臺，mRNA合成平臺和納米載藥遞送平臺，所有的生產(chǎn)流程我們自己可以完全掌控。這樣我們心里就有底氣，后續發(fā)展自然會(huì )越來(lái)越快。”李航文說(shuō)。

       斯微生物下一階段的工作重點(diǎn)除了推進(jìn)生產(chǎn)線(xiàn)的建設之外，還要提高產(chǎn)品的工藝體系效率。“目前全球mRNA藥物頭部企業(yè)Moderna的個(gè)性化腫瘤**生產(chǎn)周期大概是4-6周，我們現在雖然也可以做到6周，但是還是希望效率能更高一些。新的GMP設施也是服務(wù)于我們更快，更高質(zhì)量的要求。”李航文說(shuō)。

       斯微生物目前已經(jīng)與上海長(cháng)海醫院、上海東方醫院、鄭大一附院、瑞金醫院等多家國內三甲醫院建立了合作關(guān)系，并且已經(jīng)開(kāi)展了部分科研臨床研究。在上海長(cháng)海醫院，上海東方醫院鄭大一附院的臨床研究已經(jīng)通過(guò)了倫理審查并入組了病人，從迄今為止的臨床數據上看，接受治療的患者均初步顯示出良好的安全性及免疫響應。

       “去年年底可能是最艱難的時(shí)候，但是我們熬過(guò)來(lái)了。”與所有的創(chuàng )業(yè)者一樣，在過(guò)去的三年中，李航文經(jīng)歷了太多的起起落落。在這個(gè)看似資本寒冬的季節中，斯微生物用自己的平臺技術(shù)博得了多家機構的支持。臨床研究順暢，GMP穩步建設，IND即將申報，2019年注定是斯微生物加速發(fā)展的一年。在mRNA**領(lǐng)域的競爭中，掌握了核心競爭力的斯微生物已經(jīng)在國內mRNA 賽道取得了領(lǐng)先優(yōu)勢，未來(lái)更有機會(huì )與世界頂尖的企業(yè)一較高下。