隨著(zhù)新型耐藥機制和多藥耐藥菌的不斷出現以及蔓延，對新抗生素的需求達到了前所未有的高度。然而，當前可用的抗生素幾乎都是基于30多年前的科學(xué)發(fā)現。近年來(lái)，由于科學(xué)障礙和投資回報降低等因素，導致許多大型制藥公司放棄了抗生素發(fā)現項目，也導致了抗生素管線(xiàn)的貧瘠。
從2014年，皮尤慈善信托基金的抗生素耐藥項目開(kāi)始每半年跟蹤一次小分子抗生素的臨床管線(xiàn)，以揭示臨床開(kāi)發(fā)中的產(chǎn)品概況。這一分析有助于證明旨在刺激抗生素創(chuàng )新的相關(guān)政策的必要性。近日，在《自然綜述·藥物發(fā)現》的一篇文章中，皮尤慈善信托基金展示了過(guò)去5年來(lái)收集的數據，以提供對候選抗生素通過(guò)臨床管線(xiàn)的洞察。
這一縱向分析，強調了長(cháng)期以來(lái)對開(kāi)發(fā)中的抗生素太少而無(wú)法滿(mǎn)足當前和預期患者需求的關(guān)注。自2014年以來(lái)處于臨床開(kāi)發(fā)某些階段的67個(gè)抗生素中，20個(gè)新的候選抗生素已進(jìn)入管線(xiàn)，10個(gè)產(chǎn)品已獲得批準，17個(gè)被暫?；蛲Ｖ归_(kāi)發(fā)，另有10個(gè)候選抗生素停滯不前（定義為自2014年以來(lái)仍處于同一臨床發(fā)展階段）。
盡管在發(fā)現抗革蘭氏陰性菌的新型抗生素方面遇到了大多數科學(xué)挑戰，但停滯不前或停止開(kāi)發(fā)的候選抗生素中近75%針對的是革蘭氏陽(yáng)性菌，主要是金黃色葡萄球菌或艱難梭菌。此外，在代表新化學(xué)類(lèi)別的17個(gè)候選抗生素中，近一半要么停滯不前，要么停止開(kāi)發(fā)，而其余50個(gè)基于先前類(lèi)別的抗生素，不到三分之一在同一時(shí)間段內停滯不前或停止開(kāi)發(fā)。
由多藥耐藥或廣泛耐藥革蘭氏陰性病原體引起的細菌性感染對新的抗生素存在著(zhù)持續增加的未滿(mǎn)足需求。此外，這些病原體中的一部分已經(jīng)顯示出對碳青霉烯類(lèi)（最后的抗生素防線(xiàn)之一）的耐藥性增加，并且被世衛組織確認為研發(fā)的關(guān)鍵需求，包括碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科（CRE）、鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA）。在這項分析中，67個(gè)化合物中只有18個(gè)有潛力解決其中至少一種病原體，其中4個(gè)已經(jīng)停止開(kāi)發(fā)。剩下的14個(gè)仍然處于開(kāi)發(fā)或已批準的抗生素中，大部分針對大多數CRE具有潛在活性（13個(gè)化合物），少數針對CRAB（4個(gè)化合物）和CRPA（3個(gè)化合物）具有潛在活性。
不動(dòng)桿菌和假單胞菌由于其特殊復雜的外膜結構，包括滲透屏障和各種各樣的外排泵，給藥物開(kāi)發(fā)人員帶來(lái)了重大挑戰。此外，即使在體外或體內對特定亞群具有活性，但通過(guò)臨床試驗證明對這些耐藥病原體的有效性仍然是非常困難的，并且自2014年以來(lái)FDA批準的10個(gè)抗生素中，沒(méi)有一種的藥物標簽可用于對抗CRE、CRAB或CRPA。
總的來(lái)說(shuō)，對抗菌藥物開(kāi)發(fā)的縱向分析突出了管線(xiàn)中仍然存在的關(guān)鍵缺口。然而，由美國國家過(guò)敏和傳染病研究所和生物醫學(xué)高級研究與發(fā)展局領(lǐng)導的旨在加速新抗生素研發(fā)的舉措，由創(chuàng )新藥物計劃（IMI）、助力戰勝耐藥細菌計劃（CARB-X）以及包括全球抗生素研究與開(kāi)發(fā)伙伴關(guān)系（GARDP）、皮尤慈善信托基金、威爾康基金會(huì )在內的非營(yíng)利組織發(fā)起的支持新抗生素開(kāi)發(fā)的公-私伙伴關(guān)系，為對抗抗生素耐藥帶來(lái)了新的希望。文章指出，創(chuàng )新的經(jīng)濟模式現在對于確保新型抗生素的可用性至關(guān)重要。
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