美國FDA于8月14日批準了抗結核新藥pretomanid，與貝達喹啉和利奈唑胺組成BPaL方案針對有限特定患者人群，即廣泛耐藥結核（XDR-TB）或無(wú)法耐受治療/治療欠佳的耐多藥結核（MDR-TB）成人患者。

       Pretomanid是近半個(gè)世紀以來(lái)批準上市的第3個(gè)抗結核病新藥，在此之前，強生的耐多藥結核藥貝達喹啉于2012年和2013年分別獲FDA和EMA有條件批準上市，大冢制藥的德拉馬尼于2013年底獲得歐洲EMA的有條件批準治療耐多藥結核。Pretomanid的獲批代表著(zhù)應對難以治療的耐藥結核病又多了一重希望。

       Pretomanid由非營(yíng)利組織全球結核病藥物研發(fā)聯(lián)盟（TB Alliance，簡(jiǎn)稱(chēng)結核聯(lián)盟）研發(fā)，獲得澳大利亞、德國、英國和美國等多國政府和慈善機構支持。結核聯(lián)盟以“致力于發(fā)現、開(kāi)發(fā)并向需要治療的結核病患者提供更好、更快和更可負擔的抗結核藥物”為使命，自成立以來(lái)積極尋找和開(kāi)發(fā)新的結核病治療方案，并促成公共部門(mén)、私營(yíng)企業(yè)、學(xué)術(shù)界、政府和資助者等跨部門(mén)合作，推動(dòng)更好的抗結核病治療。

       這是第一個(gè)由非營(yíng)利組織研發(fā)和注冊的抗結核新藥。在評審過(guò)程中，pretomanid獲得了FDA的一系列優(yōu)惠，包括優(yōu)先審評資格、合格治療傳染病產(chǎn)品資格（Qualified Infectious Disease Product, QIDP）及孤兒藥資格。結核聯(lián)盟還獲得一張熱帶疾病優(yōu)先審評券，它可以出售這張優(yōu)先審評券（該券曾有過(guò)高達3.5億美元的售價(jià)記錄）。

       此外，pretomanid還是在抗菌藥和抗真菌藥有限人群使用途徑（Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs, LPAD途徑）下獲批的第二個(gè)新藥。LPAD途徑是美國國會(huì )根據《21世紀治愈法》制定的一項新計劃，在該計劃下，有資格獲得批準的藥品可以遵循簡(jiǎn)化的臨床開(kāi)發(fā)方法，進(jìn)行規模更小、時(shí)間更短或者數量更少的臨床經(jīng)驗，但仍要求這些藥品符合FDA安全性和有效性的批準標準。FDA去年剛發(fā)布了《行業(yè)指南：針對有限人群的抗菌藥和抗真菌藥途徑（草案）》以指導通過(guò)該途徑計劃進(jìn)行的藥物研發(fā)。在審評你通過(guò)LPAD途徑提交的申請時(shí)，FDA會(huì )考慮該藥品擬治療感染的嚴重程度、罕見(jiàn)程度和流行性，同時(shí)很重要的一點(diǎn)是，FDA還會(huì )考慮該治療在有限人群中的可及性或者是否存在替代療法。

       pretomanid結構式

       Pretomanid是一種新型化合物，屬于硝基咪唑類(lèi)藥物，與另一款抗結核新藥德拉馬尼（Delamanid）一樣均由日本大冢制藥開(kāi)發(fā)，結核聯(lián)盟2002年獲得pretomanid的授權開(kāi)始臨床前開(kāi)發(fā)。新的BPaL方案將治療時(shí)間縮短至6-9個(gè)月，也減少了片劑用量，有助于提高治愈率。除了BPaL方案外，還有由貝達喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺聯(lián)合的針對藥敏結核和耐多藥結核的4-6個(gè)月全口服治療方案（BPaMZ）也在臨床試驗中。結核聯(lián)盟也已向EMA提交了pretomanid和BPaL方案的申請，同時(shí)將相關(guān)研究數據提交給WHO評估，以便該治療方案能納入針對高耐藥結核病的治療指南。另外，結核聯(lián)盟和國際人道醫療救援機構無(wú)國界醫生還在開(kāi)展臨床試驗來(lái)評估基于pretomanid的其他治療方案，為將來(lái)確定更安全的治療。

       抗結核新藥的可及性難題

       結核病是一種古老的傳染病，是全球第九大致死疾病，耐藥結核（DR-TB）的上升更加劇了結核病的蔓延。2016年，全球范圍新增49萬(wàn)耐多藥結核新增患者，包括一部分泛耐藥結核患者。2017年，耐藥結核患者估計超過(guò)55萬(wàn)，高度耐藥患者尤其難以治愈，2015年只有34%的耐多藥結核患者成功獲得治療。

       就pretomanid而言，預計Mylan會(huì )在今年底或明年初正式上市，但這也取決于WHO是否會(huì )更新耐藥結核病推薦用藥以及Mylan是否會(huì )在耐藥結核高負擔的幾個(gè)國家申請注冊。

       所以，pretomanid獲得 FDA批準只是萬(wàn)里長(cháng)征第一步，新藥是否對所有國家可及，尤其結核病高負擔國是否可以負擔是更重要的問(wèn)題。今年4月，結核聯(lián)盟與Mylan達成全球合作協(xié)議，授權pretomanid的商業(yè)化權益，由其負責該藥的注冊、生產(chǎn)和供應。Mylan有望成為第一個(gè)在特定中低收入國家對pretomanid商業(yè)化的企業(yè)，不少中低收入國家都是結核高負擔國，但結核聯(lián)盟為了踐履自身使命，授權Mylan關(guān)于 pretomanid在中低收入國家的商業(yè)開(kāi)發(fā)權并不具有排他性，未來(lái)可能會(huì )遇到其他競爭對手，但是Mylan在高收入國家獲得的pretomanid的商業(yè)化權益則是獨家排他的。

       至今，結核聯(lián)盟和Mylan還沒(méi)有公布pretomanid的價(jià)格。根據估計，pretomanid的仿制藥價(jià)格可能會(huì )定在每天0.36至1.14美元之間；而B(niǎo)PaL方案中的另兩款藥物，貝達喹啉和利奈唑胺的全球價(jià)格已達每天3美元。不考慮pretomanid的價(jià)格，需要這個(gè)三聯(lián)組合治療的結核病患者需要服用6~9個(gè)月，總支出達548~776美元，而不少倡導藥物可及性的組織和團體都呼吁抗耐藥結核治療每人一個(gè)完整療程不應高于500美元。不少公民社會(huì )組織都呼吁結核聯(lián)盟和Mylan應公開(kāi)許可協(xié)議具體條款和條件，因為這將極大地影響全球結核病患者獲得新藥治療的可能性。

       就先前獲批的兩個(gè)抗結核新藥來(lái)看，可及性程度同樣非常有限。強生的貝達喹啉以6個(gè)月療程400美元的價(jià)格賣(mài)給符合全球抗結核藥品基金（Global Drug Facility）資格要求的國家，強生沒(méi)有披露貝達喹啉在其他國家的定價(jià)。雖然強生公司通過(guò)慈善贈藥擴大貝達喹啉的可及性，但藥企贈藥計劃因其限制條件、有限受益人數及不具有可持續性等等一直以來(lái)都飽受詬病。從2012年獲得FDA批準上市至2018年11月，全球只有28700名患者獲得貝達喹啉治療，不足治療需求人數的20%。今年4月，無(wú)國界醫生致信強生公司要求將貝達喹啉的價(jià)格降至每天1美元，以體現該藥是多方聯(lián)合努力研發(fā)的成果，因為貝達喹啉的早期研發(fā)獲得公共資金支持，美國和南非等國政府和科研機構、包括無(wú)國界醫生在內的多個(gè)組織以及全球結核病社群也都為證明貝達喹啉的治療價(jià)值做出了貢獻。

       與pretomanid同類(lèi)的德拉馬尼6個(gè)月療程的價(jià)格也很高，全球價(jià)也要1700美元，不少患者可能需要用藥20個(gè)月，總價(jià)會(huì )更高。如果pretomanid的定價(jià)低于德拉馬尼，也許會(huì )對德拉馬尼形成競爭壓力。

       除了pretomanid之外，結核聯(lián)盟的管線(xiàn)上還有幾款在研新藥，而且，結核聯(lián)盟將其中Sutezolid的專(zhuān)利授權藥品專(zhuān)利池，鼓勵仿制藥企業(yè)向藥品專(zhuān)利池申請許可，但目前為止，還沒(méi)有公開(kāi)信息顯示有任何藥企向藥品專(zhuān)利池申請這款抗結核藥的專(zhuān)利許可。

       中國也是結核病高負擔國之一。根據WHO去年發(fā)布的《全球結核病報告2018》顯示，2017年全球估計有超過(guò)1000萬(wàn)結核病患者，其中，中國有近90萬(wàn)結核病人，死亡人數將近4萬(wàn)，耐藥結核病患者7.3萬(wàn)，占全球總數的13.1%，在全球30個(gè)結核病高負擔國家中位列第二。2016年，原食品藥品監督管理總局有條件批準將貝達喹啉作為聯(lián)合治療的一部分，用于成人耐多藥結核的治療，2018年德拉馬尼也獲批用于耐多藥結核治療。通過(guò)新藥引入和保護機制，全國定點(diǎn)醫療機構使用貝達喹啉聯(lián)合其他抗結核藥物對耐多藥患者進(jìn)行規范的治療管理。但總體而言，結核病人的治療，特別是耐藥病人診療的經(jīng)濟負擔很重，非常需要醫保支持，而新藥如果不降價(jià)則很難進(jìn)入醫保。

       近半個(gè)世紀僅研發(fā)獲得三款新藥，與擁擠的PD-1等抗腫瘤藥賽道相比，抗結核藥研發(fā)管線(xiàn)幾近枯竭，新藥可及性偏低，仿制藥企積極性也不高，這是包括中國在內的結核高負擔國家面臨的公共健康挑戰。

       參考資料：

       [1] TB Alliance: FDA approves new treatment for highlydrug-resistant forms of tuberculosis.

       [2] FDA News Release: FDA approves new drug for treatment-resistantforms of tuberculosis that affects the lungs.

       [3] MSF: New drug to fight deadliest form of TB mustbe made affordable.

       [4] MSF response to Janssen’s bedaquiline donationannouncement.

       [5] MSF: Johnson & Johnson should make TB drugavailable for all at $1/day.

       [6] 國家藥品監督管理局視頻藥品審核查驗中心：FDA加快推出抗菌藥耐藥性問(wèn)題解決的新方法。