在過(guò)去80多年的歲月里，FDA的藥品監管歷史曾包含兩個(gè)不同的時(shí)代：《1938年聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》的頒布，對新藥上市前的安全審查提出了明確需求；《1962年Kefauver-Harris修正案》的出爐，則強調在批準藥物前，還必須提供確切的療效證據。

       日前，在FDA召開(kāi)的精準給藥劑量研討會(huì )上，素有FDA智囊美譽(yù)的Robert Temple博士提出，FDA的藥物監管正邁向第三個(gè)時(shí)代。這位在CDER負責臨床科學(xué)，且親歷諸多重大變更的專(zhuān)家眼中，這次變革“沒(méi)有立法的催生”，一切在潛移默化中完成。

       理念的變遷

       盡管缺乏明確的立法里程碑，Temple博士卻特別強調了一件具有里程碑意義的事件：1985年，特非那定（terfenadine）在美國獲批，治療過(guò)敏性鼻炎。由于沒(méi)有困倦等不良反應，這款藥物在當時(shí)頗受使用者的歡迎。然而在實(shí)際使用中，人們卻發(fā)現它與其他藥品聯(lián)用，可能導致危及生命的心律失常。最終，特非那定于1997年在美國撤市。“當時(shí)，特非那定被認為是安全性的藥物之一，“Temple博士說(shuō)道：“這個(gè)發(fā)現也告訴我們，一款藥物能帶來(lái)怎樣的后果。”

       用現在的觀(guān)點(diǎn)看，我們過(guò)去缺乏對藥物-藥物相互作用的評價(jià)，也不了解具體療法的代謝響應。“在工作之初，我們并不了解這些內容，也不知道不同個(gè)體的代謝有所差異，” Temple博士評論道：“但現在，仔細研究代謝、藥物相互作用、藥代動(dòng)力學(xué)和群體藥代動(dòng)力學(xué)已是常規。在藥品獲批時(shí)，我們就早已了解了這些信息。”

       變化正在發(fā)生

       基于這些理念的變革，Temple博士認為，藥品監管的第三個(gè)時(shí)代，可以被稱(chēng)為“個(gè)體化用藥時(shí)代”。作為藥物研發(fā)的聚焦點(diǎn)，這個(gè)時(shí)代“正在全面展開(kāi)”。

       在研討會(huì )上，他也指出了幾個(gè)可能導致潛在個(gè)體差異的領(lǐng)域。其中一個(gè)領(lǐng)域是“藥代動(dòng)力學(xué)的差異，以及藥物代謝和排泄方式的差異。”比如在腎 臟與肝 臟出現損傷的患者中，這些差異就很容易被發(fā)現。而另一個(gè)領(lǐng)域是在“結局（outcome）、臨床終點(diǎn)和生物標志物方面的藥效學(xué)差異。”如果能夠解釋機理，我們就有可能發(fā)現這些差異。但總體而言，個(gè)體之間可能存在一些我們無(wú)法理解的差異，這會(huì )是一個(gè)難點(diǎn)。

       Temple博士也提到了實(shí)際操作中的一些挑戰。譬如大家雖然早已懷疑不同的用藥者之間存在差異，但從歷史上看，“被記錄在案的藥效學(xué)差異相對很少”。這是因為我們一直在關(guān)注群體的數據，而沒(méi)有關(guān)注個(gè)體的數據。此外，臨床試驗中也“沒(méi)有將個(gè)體的劑量-響應作為研究的一個(gè)部分”。這造成的結果就是難以發(fā)現個(gè)體差異。

       另一個(gè)挑戰在于業(yè)內對亞群結果長(cháng)期以來(lái)的“另眼看待”。這是因為在亞群中的試驗結果，可能會(huì )導致錯誤的結論和一些其他問(wèn)題。他講了一篇論文的例子——這篇論文分析了一項大型心血管臨床結局研究（ISIS-2臨床研究），得出了一個(gè)近乎于玩笑的結論：阿司匹林對天秤座和雙子座的患者無(wú)效。

       盡管有著(zhù)種種困難，但Temple博士指出，目前的情況正在發(fā)生變化。“因為我們相信其中的一些差異的確存在，FDA也確有意愿做亞群的分析。這已是一種常態(tài)。“通過(guò)幾條路徑采集的匯總數據通常已經(jīng)足夠大。如果的確存在問(wèn)題，那么我們就可以憑借這些數據檢測出差異。

       熟谷下垂，智者謙卑

       盡管Temple博士見(jiàn)證的這些潛移默化的變化，正在催生一個(gè)具有標志性的藥品監管新時(shí)代，但Temple博士的建議看上去卻很溫和：在藥品標簽說(shuō)明中加入從試驗中采集的更多PK/PD數據；還有除了已經(jīng)成為常規的大規模結局研究之外，鼓勵更廣泛地采用薈萃分析森林圖（forest plot）來(lái)描述亞組數據。

       經(jīng)歷和主持參與近半個(gè)世紀以來(lái)FDA在藥品審評方面的歷次重大進(jìn)展的Temple博士，憑借其不同一般的經(jīng)歷和權威性，為研討會(huì )的其余部分奠定了基調。后續的討論總體上集中在促進(jìn)藥品研發(fā)與監管的“文化變遷”，使得針對新藥的具有靈活性、由劑量導引的用藥劑量成為可能。

       后記

       之前在翻譯、整理Temple博士建議在藥品標簽說(shuō)明中加入PK/PD數據時(shí)，筆者想起曾擔任FDA首席律師的Peter Hutt先生講過(guò)的，“FDA主要從事物品和有關(guān)物品的用詞（標簽說(shuō)明）的監管（FDA is mostly about regulating things and words about things）。正是這種與產(chǎn)品具體相關(guān)的專(zhuān)注，在《1962年Kefauver-Harris修正案》生效后的半個(gè)多世紀中，定義了FDA。但這樣的模式，可能并不適合于未來(lái)。”在翻譯、寫(xiě)作本文過(guò)程中，更能夠感受到Peter Hutt先生這段簡(jiǎn)明扼要的論述的份量。

       正如Temple博士所言，與《1938年聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，以及《1962年Kefauver-Harris修正案》給FDA藥品監管帶來(lái)的前兩次革命性變化不同，這次變化是靜悄悄到來(lái)的，將會(huì )是逐漸和星星點(diǎn)點(diǎn)般發(fā)展。星星之火，可以燎原。若干年后，當回望Temple博士今天所言的靜悄悄到來(lái)的藥品監管的第三次革命性變化時(shí)，在將來(lái)回望這樣的革命性變化給藥品監管、醫藥行業(yè)和病患帶來(lái)的進(jìn)步，就像在今天回望30多年前讀到Alvin Toffler（阿爾文·托夫勒）所著(zhù)的《第三次浪潮》（The Third Wave），想起初讀這本書(shū)時(shí)的震撼，更能夠體會(huì )到30多年來(lái)實(shí)實(shí)在在的進(jìn)步。

       參考資料

       [1] ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival). Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60.

       [2] Glenn Cohen. Live Blogging from FDA in the 21st Century Conference, Panel 1: FDA in a Changing World. Retrieved Aug 15, 2019 from http://blog.petrieflom.law.harvard.edu/2013/05/03/live-blogging-from-fda-in-the-21st-century-conference-panel-1-fda-in-a-changing-world-2/

       [3] Michael Cipriano. Temple Wants US FDA To Consider Including PK/PD In Labels To Inform Dosing. Retrieved Aug 15, 2019 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140674/Temple-Wants-US-FDA-To-Consider-Including-PKPD-In-Labels-To-Inform-Dosing

       [4] Michael Cipriano. Outcomes-Based Pricing: Can It Facilitate The Study Of Precision Dosing? Retrieved Aug 16, 2019 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140685/OutcomesBased-Pricing-Can-It-Facilitate-The-Study-Of-Precision-Dosing

       [5] Michael McCaughan. New Age Thinking: US FDA’s Temple Sees Third Era Of Drug Development. Retrieved Aug 22, 2019 from https://pink.pharmaintelligence.informa.com/PS140700/New-Age-Thinking-US-FDAs-Temple-Sees-Third-Era-Of-Drug-Development