腫瘤并非癌癥最可怕之處，真正致命的殺手锏是癌細胞擴散。對于癌癥患者來(lái)說(shuō)，“轉移”這個(gè)詞帶來(lái)的絕望是最強烈的。
90%的癌癥患者因惡性轉移而失去生命。為提高癌癥患者的生存率，抑制癌細胞的轉移無(wú)疑有重要意義。這也正是許許多多科研工作者正在努力挑戰的難題。
瑞士保羅謝爾研究所（Paul Scherrer Institute）與總部位于瑞士的知名跨國藥企羅氏（Roche）合作開(kāi)展的一項研究，為破解某些常見(jiàn)癌癥的惡性轉移邁出重要一步。研究團隊聚焦癌細胞的淋巴轉移過(guò)程，首次破譯一種關(guān)鍵信號分子的結構，并在此基礎上篩選出以此為靶點(diǎn)的候選藥物分子。這項成果新近發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》。
淋巴系統是癌細胞擴散的一個(gè)重要途徑。和血液系統一樣，淋巴系統貫穿全身，淋巴管將淋巴結相互連接。癌細胞在其中遷移，與細胞表面接收到的信號有關(guān)。
信號傳遞在生物世界非常重要，個(gè)體之間需要傳遞信號，細胞之間同樣需要傳遞信號。在脊椎動(dòng)物中，趨化因子是細胞常用的一類(lèi)信號蛋白。40多種不同的趨化因子，每一種只和細胞表面特定的趨化因子受體結合。結合之后，細胞對信號做出特定的反應。
趨化因子受體-7（簡(jiǎn)稱(chēng)CCR7）就是一種控制細胞運動(dòng)的受體。當它們與細胞外合適的信號蛋白結合后，觸發(fā)細胞內出現連鎖反應，使細胞朝著(zhù)信號蛋白濃度的方向移動(dòng)。細胞跟隨趨化因子，就像獵犬循著(zhù)氣味追蹤一樣。
正常情況下，人體免疫系統中的淋巴細胞，會(huì )借助CCR7，不斷流向淋巴結。但是狡猾的癌細胞可以利用CCR7滿(mǎn)足自己的擴張需求。信號蛋白引導它們離開(kāi)原來(lái)的腫瘤，進(jìn)入淋巴系統，在體內擴散，最終到其他組織中形成轉移瘤。
正因為如此，PSI和羅氏的科學(xué)家們把CCR7作為干預癌細胞淋巴擴散的潛在靶點(diǎn)。“找到正確的分子，阻止信號蛋白與受體結合，不讓信號傳遞到癌細胞中。”共同一作Steffen Brünle博士說(shuō)。
然而，目前為止，市場(chǎng)上靶向趨化因子受體的小分子藥物屈指可數，相關(guān)藥物的臨床試驗往往因為有效性、選擇性欠佳而失敗。為了突破這些障礙，科學(xué)家們想到了從分子結構中獲得洞見(jiàn)，首先對CCR7蛋白的3D結構做出解析。
“遇到的第一個(gè)困難是制造蛋白，制造出可以用X射線(xiàn)晶體學(xué)來(lái)檢測的蛋白。”共同負責人之一J?rg Standfuss博士介紹。為了加快研究進(jìn)程，羅氏開(kāi)發(fā)了一種新的蛋白質(zhì)修飾技術(shù)模塊，利用“結晶伴侶”確定了人類(lèi)CCR7蛋白的結構。
受體精確結構的信息為設計小分子藥物開(kāi)辟了一條新途徑。研究團隊開(kāi)始搜尋可以作為配體與CCR7胞內位點(diǎn)特異性結合的活性物質(zhì)。從羅氏的230萬(wàn)種化合物中，科學(xué)家們利用計算機模擬，先根據3D形狀相似性，篩選出近300種化合物；繼而通過(guò)測定熱穩定性，鑒定出5個(gè)化合物作為候選者，可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)潛在的抗癌藥物。
初步結果令人欣喜。“我們的實(shí)驗表明，人造分子在細胞內與受體結合，導致細胞遷徙的胞內連鎖反應因而無(wú)法開(kāi)啟。” Brünle博士介紹。
讓研究人員驚訝的是，篩選結果中的一種活性分子Navarixin已經(jīng)作為潛在的抗轉移藥物進(jìn)入2期臨床試驗，用于結直腸癌和其他一些侵襲性癌癥。過(guò)去人們以為它是與另一種受體結合，抑制癌細胞的其他功能。這一結果則表明，這是一種多靶點(diǎn)拮抗劑，很有可能在單靶點(diǎn)療法有耐藥性時(shí)帶來(lái)幫助。
我們期待科學(xué)家們后續研究一切順利，早日帶來(lái)阻擋癌細胞惡性轉移的新藥，讓更多患者從此無(wú)懼癌癥的殺手锏。
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