人的生長(cháng)發(fā)育過(guò)程中，免疫系統充當著(zhù)人體的護衛軍隊，保護自身不會(huì )受到各種細菌病毒的侵害。在人體的免疫系統之中，T細胞充當著(zhù)巡邏兵的任務(wù)：發(fā)現對人體有害的細胞、細菌或者病毒，并消滅他們。
PD-1是T細胞上的一種蛋白質(zhì)，是一種重要的免疫抑制分子。越來(lái)越多的抗癌藥物被設計用來(lái)抑制PD-1，誘導病人的T細胞攻擊并殺死癌細胞。pembrolizumab (Keytruda)等PD-1抑制劑已經(jīng)幫助治療包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌和頭頸部癌癥在內的多種癌癥。
但是這些藥物并不是無(wú)往不利，因為并非每個(gè)人的腫瘤都能以同樣的方式對PD-1的抑制做出反應，所以這些藥不是對所有人都有效。
“免疫療法的問(wèn)題在于很難追蹤反應，所以是否有效難以評估，”美國波士頓兒童醫院Mohammad Rashidian博士說(shuō)。為何難以追蹤？在某種程度上，在轉移性癌癥中，身體的不同部位可能有許多病變，腫瘤細胞也可以以不同的形式存在。想要評估療效，研究人員表示真的做不到。
那么有沒(méi)有辦法解決呢？叮，Mohammad Rashidian團隊想到了——使用PET成像就可以看到特定的腫瘤病變是否對治療有反應。相關(guān)研究結果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上。
CD8+ T細胞
實(shí)踐是檢驗真理的唯一標準。Rashidian和他的同事在結直腸癌的小鼠模型中使用了一種非常小的抗體片段（納米體），這種抗體片段主要存在于CD8+ T細胞（也稱(chēng)為殺傷T細胞）上。當PD-1受到抑制時(shí)，CD8+ T細胞被激活，納米體攜帶有**標記，在 PET成像中顯示出來(lái)。于是，研究小組能夠觀(guān)察CD8+ T細胞對治療的反應。他們用PET掃描了大約100只患有結腸癌的小鼠。
放大的PET圖像顯示結腸腫瘤，它在用PD-1阻斷劑治療后收縮。黃色表示CD8+T細胞浸潤到腫瘤中。白色邊界顯示腫瘤邊緣。圖片來(lái)源：Mohammad Rashidian /波士頓兒童醫院
Rashidian說(shuō):“如果動(dòng)物有反應，CD8+細胞就會(huì )擴張，從外圍大量轉移到腫瘤核心。這樣就可以看到腫瘤縮小了。”
靶向腫瘤微環(huán)境
接著(zhù)，研究小組探索了PD-1抑制劑是如何影響整個(gè)腫瘤“微環(huán)境”，包括負責吞噬死亡和垂死腫瘤細胞的免疫細胞。他們對每個(gè)細胞進(jìn)行單細胞RNA測序，看看哪些基因是開(kāi)啟或關(guān)閉的。Rashidian說(shuō)：“我們想知道，在對PD-1抑制劑有反應的腫瘤中，免疫系統是如何變化的。”
結果發(fā)現，在對PD-1抑制劑有反應的小鼠中，腫瘤周?chē)沫h(huán)境變得更加“惡劣”。例如，巨噬細胞（一種免疫細胞）已經(jīng)轉變成一種更“抗腫瘤”的狀態(tài)，分泌更多的信號來(lái)幫助激活CD8+細胞。
納米抗體不是新概念
其實(shí)，納米抗體這個(gè)概念并不是剛出來(lái)的。早在今年4月份，這項研究的高級研究員Hidde Ploegh博士就曾經(jīng)使用類(lèi)似的納米抗體（源自羊駝、駱駝和美洲鴕自然產(chǎn)生的“納米抗體”）增強CAR-T細胞對實(shí)體腫瘤的免疫治療。相關(guān)研究結果也發(fā)表在PNAS雜志上。
CAR-T通過(guò)基因工程改造患者自身的T細胞，使其更好地攻擊癌細胞，對于血癌尤其有效。但CAR-T細胞并不擅長(cháng)消除實(shí)體瘤，在實(shí)體腫瘤上很難找到可以作為安全靶標的癌癥特異性蛋白質(zhì)。同時(shí)，實(shí)體瘤也受到細胞外基質(zhì)的保護，T細胞的攻擊被免疫抑制分子削弱。
在這項研究中，研究人員在CAR-T細胞中植入納米體，靶向腫瘤環(huán)境中的特定蛋白質(zhì)。結果顯示工程化的T細胞殺死了腫瘤細胞，顯著(zhù)減緩腫瘤生長(cháng)，延長(cháng)了患有黑色素瘤和結腸癌小鼠的壽命。
Ploegh團隊認為，技術(shù)本身可以進(jìn)一步發(fā)展。納米抗體可能攜帶一種細胞因子來(lái)增強對腫瘤的免疫反應，未來(lái)在許多實(shí)體腫瘤上都大有可為。
參考資料：
[1] PET imaging shows if PD-1 cancer immunotherapy is working
[2] ‘Nanobodies’ from alpacas could help bring CAR T-cell therapy to solid tumors
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