繼發(fā)性腫瘤遷移會(huì )導致大約90%的癌癥患者死亡，而遷移的重要途徑是淋巴系統。淋巴系統如同血管一樣將全身的淋巴結連接在一起，白細胞通過(guò)淋巴系統調節對抗病原體的防御。趨化性運輸介導免疫細胞在正確的時(shí)間到達正確的地點(diǎn)，在哺乳動(dòng)物中有20種GPCRs和40多種趨化因子在這一過(guò)程中起著(zhù)重要作用。
CCR7是控制體內細胞遷移的受體之一。當其受到炎性刺激時(shí)，炎癥性趨化因子及其受體表達上調，而穩態(tài)性趨化因子則構成性表達，持續將細胞運輸到特定的器官。穩態(tài)性趨化因子CCL9、CCL21能夠結合CCR7，介導B、T、DC細胞到達全身的淋巴結，CCR7在平衡免疫反應和耐受間起重要作用。
研究證明CCR7及其配體在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎模型中有重要作用。癌細胞也能利用CCR7使其進(jìn)入淋巴系統，在體內擴散形成轉移瘤，將增加患者的死亡風(fēng)險，比如CCR7在結直腸癌中表達，造成患者死亡率升高。因此，抑制CCR7的小分子配體有可能抑制淋巴結轉移，減少癌癥相關(guān)的死亡。因此，研究這一受體的結構就成為了藥物開(kāi)發(fā)的基礎。
在近期的Cell雜志上發(fā)表了一篇文章，研究人員解析出了CCR7的結構，同時(shí)，鑒定出5種CCR7的拮抗劑，為研究靶向CCR7治療癌癥提供了新工具。研究人員對CCR2、CCR5、CCR9、CXCR4等人源趨化因子受體進(jìn)行綜合比較分析，發(fā)現這些受體的變構結合口袋的胞外段在序列和結構上存在的差異大于其胞內段部分。CCR7需要通過(guò)7次跨膜結構域的胞內、胞外段實(shí)現信號傳導，所以靶向CCR7的胞內變構結合位點(diǎn)或許是癌癥治療的理想位點(diǎn)，能夠有效抑制趨化因子介導的淋巴系統引起的癌癥轉移。
為了能夠找到合適的小分子化合物，研究人員根據已有的文獻報道選擇了含有thiadiazole-dioxides結構的小分子Cmp2105。研究結果顯示Cmp2105的存在增強CCR7的熱穩定性，同時(shí)Cmp2105能夠與配體CCL19競爭性結合CCR7，使CCR7穩定在失活的構象。結構學(xué)分析顯示Cmp2105與CCR7的變構結合口袋的胞內段結合，抑制CCR7的活化。并且磺?；鶊F和TM7、H8間的保守殘基相互作用，是競爭性配體結合的關(guān)鍵位點(diǎn)。所以，在變構結合口袋中保守的TM7-H8 motif是抑制趨化因子受體的一個(gè)非常有前景的靶向位點(diǎn)。
總之，利用CCR7受體的精準結構信息，研究人員鑒定出5中阻斷這種受體的潛在分子，發(fā)現TM7-H8 motif是藥物性靶向趨化因子受體的可能靶點(diǎn)，為研發(fā)趨化因子受體的拮抗劑提供了新的思路。
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