慢性梗阻性肺?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種影響了全球5%人口的重大疾病，每年導致超過(guò)兩百萬(wàn)人死亡。毒蕈堿M3受體拮抗劑可以松弛支氣管平滑肌，已經(jīng)在臨床上被廣泛使用治療COPD這一疾病。
自2004年以來(lái)，以噻托溴銨（Tiotr** bromide, TB）、阿地溴銨（Aclidinium bromide, AB）和格隆溴銨（Glycopyrronium bromide, GB）為代表的一類(lèi)長(cháng)效M3受體拮抗劑已經(jīng)獲批，作為重要的支氣管擴張劑治療COPD。但是這三個(gè)藥物對M1、M2和M3受體沒(méi)有選擇性。TB和GB血漿穩定性很高，這不僅會(huì )導致常見(jiàn)的口干、便秘等副作用，還會(huì )引起嚴重的心臟**。與之相反的是，AB血漿穩定性極差，需要很高的給藥劑量。因此，開(kāi)發(fā)具有合適的血漿穩定性的和較好選擇性的M3受體拮抗劑對臨床治療COPD很有價(jià)值。
近日，中國藥科大學(xué)官網(wǎng)的科技成果轉化公示顯示孫宏斌教授課題組研發(fā)的1類(lèi)抗COPD藥物噻格溴銨擬轉讓給江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，擬轉讓金額為人民幣2380萬(wàn)元,隨后不久聯(lián)環(huán)藥業(yè)也公告了相關(guān)的合作情況。
分析其化合物結構可知，噻格溴銨是將已經(jīng)上市的噻托溴銨和阿地溴銨的結構進(jìn)行了深入剖析，通過(guò)結構重組將二者的優(yōu)勢骨架有機地整合成為一個(gè)分子，并對溴銨鹽進(jìn)行了系統、全面地構效關(guān)系研究（圖3），相關(guān)研究工作發(fā)表在藥物化學(xué)領(lǐng)域知名期刊ChemMedChem，并申請了兩項專(zhuān)利。
研究團隊所設計的化合物有兩個(gè)手性中心，其中氮原子可以引入不同的取代基，制備成不同結構的季銨鹽，從而進(jìn)行構效關(guān)系研究。因此，研究團隊除了合成了與格隆溴銨具有相同結構的化合物，還嘗試了其他更長(cháng)碳鏈的烷基鏈以及具有不同取代基的芐基。由于設計的分子中大多數都存在兩個(gè)手性中心，于是研究人員不惜余力對化合物的結構進(jìn)行了充分的表征，對結構進(jìn)行了詳盡的確證和分析。隨后的M3受體親和力測試結果表明，與母體化合物格隆溴銨具有一樣的二甲基季銨鹽具有最強的親和力，隨后課題組研究了這兩個(gè)化合物對M3受體拮抗作用的活性，發(fā)現化合物1a有著(zhù)很強的活性（IC50 = 0.38 nM），優(yōu)于陽(yáng)性藥AB（IC50 = 0.68 nM）和GB（IC50 = 0.65 nM）,略低于TB（IC50 = 0.24 nM）。
由于此類(lèi)藥物的穩定性對藥效有著(zhù)重大的影響，因此，研究人員有對化合物的血漿穩定性進(jìn)行了考察，發(fā)現化合物1a和1b的穩定性均介于A(yíng)B和TB之間，既不過(guò)于穩定，又不是太不穩定。最后，考慮到藥物的給藥方式的吸入給藥，因此，對藥物的晶型研究尤為重要，研究團隊對具有極高成藥性的化合物1a進(jìn)行了多晶型研究，并申請了發(fā)明專(zhuān)利?；衔?a即是所轉讓的化合物噻格溴銨。
此項研究發(fā)表在2017年的ChemMedChem期刊上，而專(zhuān)利申請則早在2013年，并且也都在2018年獲得了授權。此項工作巧妙地將已經(jīng)上市的藥物的優(yōu)勢骨架進(jìn)行整合，得到了一個(gè)具有全新結構的候選藥物，穩定性更為適中，有利于臨床的應用。分析噻格溴銨的結構發(fā)現，盡管經(jīng)過(guò)了詳盡的構效關(guān)系研究，但是最后得到的候選化合物還是AB和GB的優(yōu)勢結構的拼合。但是正是這詳盡的構效關(guān)系不僅可以擴大探索是否存在更好的化合物，而且可以在專(zhuān)利申請時(shí)實(shí)現很好的保護作用。
總之，這一化合物的設計思路極為簡(jiǎn)單，通過(guò)分析已經(jīng)上市的化合物的優(yōu)勢片段結構，通過(guò)簡(jiǎn)單的拼接并進(jìn)行深入的構效關(guān)系研究?；衔锖铣陕肪€(xiàn)難度并不大，但是結構表征頗費力氣。這一設計基于成熟的上市藥物，所得到的化合物往往活性不錯，且成本較低。類(lèi)似的是，孫宏斌教授早前研發(fā)的維卡格雷也是巧妙利用前藥設計原理，依照早就上市的氯吡格雷，將其活性代謝產(chǎn)物設計成為一個(gè)前藥，從而成功將這一藥物轉讓并且推進(jìn)到臨床試驗階段。
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