今天只有4年歷史的IFM宣布其子公司IFM Due獲得諾華未公布數目的研發(fā)支持和總值可達8.4億美元的收購選擇。IFM Due今年2月才成立，主要研究方向是cGAS/STING拮抗劑，主要資產(chǎn)分別是一個(gè)STING拮抗劑和cGAS抑制劑。這些產(chǎn)品可能用于某些該通路激活變異罕見(jiàn)病如AGS、SAVI、和部分SLE的治療，這條通路過(guò)度活躍也與NASH、COPD、AMD等常見(jiàn)病有關(guān)。IFM總公司于2015年成立，2700萬(wàn)美元A輪融資后就沒(méi)再麻煩投資者。點(diǎn)石成金的IFM把兩個(gè)通路的拮抗劑、激動(dòng)劑分別打包出售，施貴寶和諾華這兩個(gè)大財主已經(jīng)貢獻了至少6億美元現鈔。
藥源解析
IFM的核心技術(shù)平臺是所謂的炎癥組學(xué)調控劑，主要針對NLRP3和STING這兩個(gè)關(guān)鍵細胞質(zhì)液風(fēng)險檢測、應答調控機制。其中NLRP3和STING激動(dòng)劑已經(jīng)在2017年前以3億首付、20億里程金賣(mài)給施貴寶作為免疫療法。諾華則在今年四月以3.1億首付、總值可達16億美元收購了開(kāi)發(fā)NLRP3拮抗劑的子公司IFM Tre。IFM Tre的核心資產(chǎn)是已經(jīng)進(jìn)入臨床的NLRP3拮抗劑IFM-2427，適應癥可能包括NASH、痛風(fēng)、和動(dòng)脈硬化等大病種。另外還有一個(gè)針對胃腸免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病如AD、PD的臨床前資產(chǎn)。
cGAS/STING通路是天然免疫的一個(gè)重要部分，通過(guò)檢測細胞質(zhì)液中的DNA、RNA而激活天然免疫應答。cGAS是個(gè)GMP-AMP合成酶，與DNA結合后催化cGAMP的合成。cGAMP是STING激動(dòng)劑、激活STING后通知細胞核表達各種天然免疫信號分子如IFN。STING激動(dòng)劑是個(gè)熱門(mén)的免疫療法靶點(diǎn)，諾華曾在幾年前收購了Aduro的臨床前STING激動(dòng)劑ADU-S100 (MIW815)。NLRP3也是可以被多種信號激活，激活變異與若干罕見(jiàn)病、過(guò)度活躍與多種疾病尤其是老年慢性病有關(guān)，最近成為免疫疾病和腫瘤免疫療法的熱門(mén)靶點(diǎn)。除了今天這個(gè)合作，去年羅氏也收購了只有臨床前NLRP3資產(chǎn)的Jecure。
IFM成立四年就已經(jīng)做了三個(gè)大交易，其主要投資者Atlas的Booth曾撰文分析IFM的成功，除了這些創(chuàng )始人經(jīng)驗豐富外、對天然免疫系統在疾病中價(jià)值的堅定信念和在具體項目而不是技術(shù)平臺高度集中的工匠**也是原因。STING通路發(fā)現時(shí)間不長(cháng)，無(wú)論拮抗劑和激動(dòng)劑都沒(méi)有可信的臨床確證。最近兩年進(jìn)入臨床的幾個(gè)STING激動(dòng)劑應答一般，當然這些試驗本身也在尋找劑量、所以并不是每個(gè)患者都得到足夠劑量的STING激動(dòng)劑。NLRP3這個(gè)靶點(diǎn)比較模糊，現在的調控劑多半都是通路調控劑、而不是直接與NLRP3結合，這令療效和安全性從臨床前到臨床的轉化更為復雜。小分子調控劑以輝瑞CP456773最為成熟，但因有肝副作用被終止開(kāi)發(fā)。NLRP3控制的IL1有一個(gè)抗體、即諾華自己的canakinumab已經(jīng)上市用于CAPS，但在心臟病標簽擴展被拒。
諾華與STING和NLRP3通路的相關(guān)產(chǎn)品和潛在適應癥有著(zhù)悠久歷史和千絲萬(wàn)縷的關(guān)聯(lián)。除了重金投人的腫瘤免疫療法（ADU-S100）和抗炎（canakinumab），諾華也是COPD、AMD的主要競爭者。去年諾華和輝瑞宣布聯(lián)手進(jìn)入NASH，這也可能是個(gè)與者兩個(gè)通路有關(guān)的大病種。當然這兩條通路如何調控、是否有足夠治療窗口還存在諸多疑問(wèn)，能否成藥是個(gè)巨大問(wèn)號。制藥工業(yè)面臨的現實(shí)是go big or go home，前天福泰近10億美元收購一型糖尿病細胞療法企業(yè)Semma是個(gè)突出的例子。如果項目風(fēng)險很小其商業(yè)價(jià)值難以影響諾華這樣企業(yè)的銷(xiāo)售增長(cháng)。
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