近年來(lái)，許多靶向驅動(dòng)腫瘤生長(cháng)的特定蛋白質(zhì)的藥物取得了顯著(zhù)的成功，如治療白血病的藥物格列衛。目前，仍有大量這類(lèi)藥物正處于臨床前或臨床開(kāi)發(fā)階段。然而，9月11日，來(lái)自冷泉港實(shí)驗室的研究團隊發(fā)表在Science Translational Medicine 上的封面論文卻發(fā)現，有10種抗癌候選藥物并未靶向目標蛋白。在利用基因編輯工具CRISPR消除這些抗癌藥假定的靶蛋白后，它們依然能殺死腫瘤細胞，表明這些藥物是通過(guò)與其它分子相互作用來(lái)抑制癌癥的。尤其值得一提的是，“作用機制被誤解”的這10種抗癌藥中，有7種已被用于總計29項臨床試驗，這些試驗計劃招募1000多例患者。
為什么這些抗癌藥會(huì )靶向“錯誤”的蛋白呢？這要從一種被稱(chēng)為RNA干擾(RNAi)的技術(shù)說(shuō)起。在CRISPR技術(shù)之前，大多數科學(xué)家利用RNA干擾來(lái)擾亂一種特定蛋白的產(chǎn)生。通過(guò)這種技術(shù)，他們鑒定出了一些對癌細胞生長(cháng)至關(guān)重要的蛋白，也就是假定的靶點(diǎn)。不過(guò)，RNA干擾技術(shù)存在的一個(gè)問(wèn)題是，它在干擾特定目標蛋白產(chǎn)生的同時(shí)，有時(shí)也會(huì )影響人類(lèi)細胞中其它蛋白的產(chǎn)生。
幾年前，在能夠完全破壞或消除一種特定基因的基因編輯工具CRISPR興起后，冷泉港實(shí)驗室的癌癥生物學(xué)家Jason Sheltzer及其同事開(kāi)始嘗試利用該技術(shù)來(lái)阻止癌細胞中一種名為MELK的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生（此前已有數十篇學(xué)術(shù)論文表明MELK對癌細胞存活絕對至關(guān)重要）。當時(shí)已有多家公司正在開(kāi)發(fā)MELK抑制劑作為抗癌藥。但令研究小組驚訝的是，他們不僅發(fā)現，缺乏MELK的癌細胞仍能生長(cháng)，還發(fā)現被認為靶向MELK的一種藥物仍能夠阻止癌細胞生長(cháng)。前者似乎表明，MELK并不是癌細胞生長(cháng)所必需的（即MELK并不是理想的抗癌藥物靶點(diǎn)），后者則顯示，MELK抑制劑這類(lèi)藥物可能影響對癌細胞生長(cháng)至關(guān)重要的其它蛋白，也就是其靶點(diǎn)“另有其人”。
這一發(fā)現讓Sheltzer實(shí)驗室開(kāi)始思考，是不是還有其它靶向經(jīng)RNA干擾發(fā)現的靶蛋白的藥物也存在類(lèi)似的問(wèn)題——假定的靶點(diǎn)并不是藥物真正作用的靶點(diǎn)。研究團隊最終鎖定了靶向6種不同蛋白的10種藥物。這6種蛋白質(zhì)有些可驅動(dòng)癌細胞增殖，有些可控制癌基因活性。
當科學(xué)家們利用CRISPR技術(shù)敲除不同癌細胞系中表達這些蛋白質(zhì)的基因后，癌細胞依然保持生長(cháng)，表明最初的RNA干擾分析產(chǎn)生了誤導，即這6種蛋白質(zhì)并不是癌細胞生長(cháng)所必需的。更有趣的是，當研究團隊利用靶向這些蛋白的藥物處理缺乏這些蛋白的癌細胞時(shí)，癌細胞還是死亡了。這表明，這些藥物顯然是通過(guò)其它機制來(lái)發(fā)揮抗癌作用。
那么，這些藥物的真正作用機制是什么呢？這是Sheltzer團隊接下來(lái)想要解決的問(wèn)題。研究中，他們發(fā)現，一種目前處于臨床前研究階段、被認為會(huì )阻斷名為PBK的蛋白質(zhì)（該蛋白有助于癌細胞分裂）的抗癌候選藥物OTS964實(shí)際上阻斷了名為CDK11的蛋白質(zhì)（該蛋白在癌細胞增殖中發(fā)揮著(zhù)不同的作用）的功能。Sheltzer認為這個(gè)發(fā)現“令人興奮”，因為其它CDKs抑制劑對乳腺癌的治療效果很好，因此靶向CDK11可能是一個(gè)新的選擇。
Sheltzer等人的這一發(fā)現一經(jīng)發(fā)表就引發(fā)了強烈關(guān)注，Science、Nature、THE SCIENTIST、GEN等雜志和媒體均報道及評論了這一成果。Dana-Farber癌癥研究所的William Kaelin在接受Science采訪(fǎng)時(shí)表示，這是一項非常棒的工作，它幫助解釋了為什么許多抗癌藥在臨床試驗中會(huì )失敗，且給藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了非常有價(jià)值的一次探討：該研究讓很多癌癥研究人員對利用RNA干擾鑒定潛在的靶點(diǎn)產(chǎn)生了懷疑。盡管MD Anderson癌癥中心的Traver Hart認為，這項研究的結果應該用多種技術(shù)進(jìn)行檢驗，因為CRISPR也可能產(chǎn)生脫靶效應（即，編輯了非目標基因），但他贊同，由RNA干擾技術(shù)帶來(lái)的“假靶點(diǎn)”應該從藥物研發(fā)管線(xiàn)中清除掉。
總結來(lái)說(shuō)，Sheltzer團隊認為，靶點(diǎn)不明確的藥物有可能會(huì )傷害正常細胞，從而增加毒副作用的風(fēng)險。他們希望，這一發(fā)現不僅能夠幫助糾正這10種抗癌藥的作用機制，從而使它們能夠更好地成藥（找到藥物真正的作用機制可幫助醫生更好地匹配患者），同時(shí)，也能讓業(yè)內人士意識到利用RNA干擾鑒定藥物靶點(diǎn)可能存在的這類(lèi)風(fēng)險。
最后，需要強調的是，Sheltzer并不認為，他們的這一發(fā)現需要使人懷疑已經(jīng)上市的靶向抗癌藥，因為，大多數這類(lèi)藥物都有其它令人信服的證據表明它們擊中了正確的蛋白質(zhì)。
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