為喚起全球人類(lèi)對疼痛的關(guān)注，造福千千萬(wàn)萬(wàn)疼痛患者，2004年國際疼痛學(xué)會(huì )（IASP）將每年的10月11日定為"世界鎮痛日（Global Day Against Pain）"。
疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關(guān)的不愉快的主觀(guān)感覺(jué)和情感體驗，按持續時(shí)間可分為急性疼痛和慢性疼痛。目前全球有35%～45%的人口飽受疼痛之苦，現階段臨床上治療疼痛多以阿 片、非甾體類(lèi)抗炎藥( NASIDs) 等為主，但此類(lèi)藥物多具有胃腸道不良反應、成癮性、耐受性、抑制呼吸、睡眠障礙等問(wèn)題。
生物堿是廣泛存在于動(dòng)、植物及微生物中的天然活性物質(zhì)，尤以中藥植物中居多，現有6000 種以上的生物堿被發(fā)現，有多種生物堿已經(jīng)明確具有較好的鎮痛作用。查閱相關(guān)網(wǎng)站可知，國家批準上市的以提取物、有效部位、單體成分等為應用形式的生物堿類(lèi)相關(guān)藥物約有37 種，如雪上一支蒿總堿、黃藤素、烏 頭 堿、辣椒堿等，其中具有鎮痛作用的生物堿單體有烏 頭 堿、辣椒堿、延胡索乙素等 10 種。生物堿類(lèi)成分具有較好的開(kāi)發(fā)前景，不僅具有毒副作用小、資源豐富、結構可知等優(yōu)勢，而且具有鎮痛作用靶點(diǎn)新穎，且單體成分適宜制成緩控釋及靶向制劑等新劑型。
目前臨床常用的鎮痛藥主要為阿 片、NASIDs 及抗癲癇藥。阿 片類(lèi)鎮痛制劑的作用靶點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統的μ阿 片受體，但存在成癮性及依賴(lài)性等副作用。抑制環(huán)氧化酶活性為 NASIDs 的主要作用機制，環(huán)氧化酶有 COX-1，COX-2 兩個(gè)異構酶，多數 NASIDs 非選擇性抑制環(huán)氧化酶會(huì )導致胃腸道損傷、出血及腎**的發(fā)生。作用于中樞神經(jīng)系統，減少神經(jīng)元 Na+ 和 Ca2+ 的內流為抗癲癇藥物的作用機制，但其對神經(jīng)系統、消化系統、肝 臟損害較大。目前研究學(xué)者致力于阿 片、NASIDs 及抗癲癇藥作用靶點(diǎn)以外的鎮痛制劑的開(kāi)發(fā)以改善此類(lèi)傳統鎮痛制劑的問(wèn)題。
生物堿單體具有與傳統藥物鎮痛作用不同的靶點(diǎn)，成為新的研究熱點(diǎn)。γ-氨基丁酸、谷氨酸、大 麻素等受體可以識別微量的藥物并與之結合發(fā)揮相應的鎮痛效應，對于選擇性高、副作用小的新型鎮痛藥物的開(kāi)發(fā)是很好的選擇。由于人體在酶的催化作用下可以產(chǎn)生一些導致疼痛的病理反應介質(zhì)或調控因子，因此成為一類(lèi)重要的鎮痛作用靶點(diǎn)，實(shí)驗表明，對一氧化氮合酶抑制可有效的緩解神經(jīng)性疼痛。離子通道是具有離子泵作用的蛋白質(zhì)小孔，通過(guò)選擇性的允許某種離子出入可以產(chǎn)生相應的鎮痛作用，如調節中樞神經(jīng)系統 Na+的濃度可抑制神經(jīng)元興奮從而產(chǎn)生鎮痛作用，阻滯神經(jīng)元 N-型和T-型 Ca2+皆可以產(chǎn)生強效鎮痛作用，調節辣椒素受體陽(yáng)離子通道可阻滯疼痛信號的傳導進(jìn)而產(chǎn)生鎮痛效果。
查閱 CFDA 國產(chǎn)藥品數據庫可知， 截止至去年11月，我國上市藥物的批準文號共有166 626個(gè)。鎮痛類(lèi)生物堿單體制劑共有28個(gè)品種、264個(gè)批準文號，占國產(chǎn)藥品批準文號總數的0. 158%。統計發(fā)現除硫酸延胡索乙素片、氫溴酸山莨菪堿片外均為處方藥，草烏甲素片、秋水堿片等 13 種藥物已被 2015 年版《中國藥典》收錄，辣椒堿凝膠、草烏甲素片等 11 種藥物由獨家企業(yè)生產(chǎn)，正清風(fēng)痛寧片、秋水仙堿片等 27 種藥物由多家企業(yè)生產(chǎn)。目前此類(lèi)上市制劑中用于口服給藥的劑型為片劑（普通片劑 10 種，緩釋片劑 1 種，腸溶片劑 1 種）、膠囊劑（3 種）、口服溶液劑（1 種），用于靜脈給藥的為注射劑（注射劑 8 種，粉針劑 2 種），經(jīng)皮給藥途徑的制劑為辣椒堿乳膏劑、辣椒堿凝膠劑。其中烏 頭 堿、秋水仙堿、延胡索乙素、千金藤堿 4 種生物堿相對分子質(zhì)量較大，熔點(diǎn)高， 易溶于有機溶劑難溶于水，烏 頭 堿及秋水仙堿具有**，故目前上市的劑型僅有片劑，由于辣椒堿的首過(guò)效應較強，半衰期為1. 129 h，臨床上需要用藥1周后才有效果，因而注射或口服給藥不具有優(yōu)勢，但其相對分子質(zhì)量較小，熔點(diǎn)較低，lgP 3. 33，符合透皮貼劑的制備特點(diǎn)，乳膏及凝膠劑是應用較為廣泛的制劑。
現已有 6 000 種以上的生物堿被發(fā)現，但用于臨床研究的僅約百種，已上市的單體類(lèi)鎮痛制劑僅 10 種。生物堿單體有效成分明確，鎮痛機制比較清晰，且不同于傳統的藥物，近年來(lái)學(xué)者們圍繞其制劑新劑型及新技術(shù)方面進(jìn)行了一系列的研究，并取得進(jìn)展。研究發(fā)現很多中藥生物堿單體具有鎮痛作用且作用靶點(diǎn)新穎，如馬 錢(qián) 子 堿可通過(guò)抑制電壓門(mén)控鈉通道而鎮痛，吳茱萸堿的作用靶點(diǎn)為辣椒素受體( TRPV1) ，苦參堿可激活大 麻素受體-2 和上調電壓門(mén)控鈣離子 N-型通道表達，促進(jìn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)( γ-氨基丁酸、甘氨酸) 合成和釋放，另外，也有動(dòng)物實(shí)驗表明鉤吻堿、甜菜堿、角蒿酯堿、駱駝蓬堿、白屈菜堿、苦豆子堿具有鎮痛作用。中藥是具有我國特色的寶貴財富，從中藥中遴選具有鎮痛作用新靶點(diǎn)的生物堿單體進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究，可充分發(fā)揮我國中醫藥的優(yōu)勢，發(fā)展前景廣闊。
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作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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