一、中藥產(chǎn)業(yè)概況

       在一系列監管、控制措施下，中藥產(chǎn)業(yè)疲態(tài)明顯，行業(yè)洗牌已不可逆。大型中藥企業(yè)紛紛轉型，用多年來(lái)中藥發(fā)展掙得的身家，布局化藥和生物藥產(chǎn)業(yè)。麗珠和步長(cháng)已向生物醫藥戰略轉型，以嶺采用中美雙報的方式獲批多個(gè)化藥的ANDA，修正在北京和上海分別打造了化藥和生物藥研發(fā)平臺，石家莊某大型藥業(yè)幾乎解散了全部的中藥研發(fā)部門(mén)，集中力量發(fā)展創(chuàng )新藥。

       中藥企業(yè)與時(shí)俱進(jìn)是值得表?yè)P的，但避而不談并沒(méi)有解決難題實(shí)質(zhì)——中藥該怎么發(fā)展？這是個(gè)中藥行內人都難以回答的問(wèn)題。本著(zhù)邁小步也是進(jìn)步的態(tài)度，筆者拋磚引玉，就當前國內中藥的創(chuàng )新探索情況進(jìn)行淺析。

       二、繼承傳統是提高中藥新藥臨床效果的捷徑

       從2015年下半年國家藥品監督管理局核查從嚴后，中藥新藥申請和審批的路異常艱難。2016年至今，CDE僅批準上市了5個(gè)中藥新藥和1個(gè)中藥仿制藥。

       表1 2016—2019年獲得新藥批件的中藥新藥

       每個(gè)成功上市品種的背后都有值得學(xué)習的故事。金蓉顆粒和丹龍口服液來(lái)自院內制劑，九味黃連解毒軟膏來(lái)自中醫土方和高?？蒲屑夹g(shù)開(kāi)發(fā)，金花清感顆粒的成功得益于流感爆發(fā)形成的臨床需求下政府主導的科技項目支持。從此可見(jiàn)，擁有確切、顯著(zhù)的臨床療效是開(kāi)發(fā)中藥新藥的先決條件。而傳承經(jīng)典是尋找臨床有效候選物的高效率渠道，例如開(kāi)發(fā)院內制劑、民間土方或借鑒已上市的名方。

       三、科研是將經(jīng)驗轉化為上市藥品的關(guān)鍵因素

       在5個(gè)中藥新藥中，4個(gè)品種的背后有明顯的科研推動(dòng)力。這種現象反映了中藥新藥審批部門(mén)的規則和理念。實(shí)際上，改革中的CDE高度學(xué)習歐美審批管理植物藥的原則，嚴格圍繞 “安全、有效、質(zhì)量可控”的方針管理中藥。在這樣的監管政策下，中藥新藥必須更加重視研發(fā)，并且對研發(fā)能力和規范提出了要求。

       醫藥科研機構需要充分利用先進(jìn)的技術(shù)手段，系統開(kāi)展藥物質(zhì)量研究，將混合物的成分和化學(xué)結構盡可能清晰明確，以符合“質(zhì)量可控”的基本要求。同時(shí)，中藥臨床研究需在現代醫學(xué)理念指導下開(kāi)展，收集證據來(lái)闡明藥物的安全性和有效性，以符合“安全有效”的基本要求。

       要想在這樣的變革下生存，一支優(yōu)秀的科研團隊是必要的，科研機構在此方面有絕對優(yōu)勢，而中藥企業(yè)以往普遍不重視研發(fā)（現在重視的也不多），沒(méi)有積累足夠的科研人才和經(jīng)驗，在這個(gè)方面捉襟見(jiàn)肘。

       四、IND蓄水池規?？s減但質(zhì)量有所提升

       IND的審批同樣因循以上原則，2015年后獲得臨床批件的中藥品種，基本邁進(jìn)了以上監管門(mén)檻。2015年后CDE受理臨床試驗的中藥品種，由高校、科研機構和醫院的主導或參與的占比為37%，相比于2013—2014年22%的科研醫療機構參與率，有了顯著(zhù)提升。因此，近年獲批臨床的品種數量雖然比以前大幅縮減，但質(zhì)量明顯提高，未來(lái)幾年的新藥上市成功率也有望得到改善。

       目前2016—2019年獲批臨床的研究項目有159個(gè)處于臨床二期（59%），30個(gè)品種處于三期（19%），35個(gè)品種處于一期（22%）。臨床一期試驗數量平均每年增長(cháng)8-9項，表明中藥新藥創(chuàng )制速度緩慢，還處于摸索前進(jìn)階段。

       圖1 2016—2019年中藥臨床試驗數量

       五、MAH提供的中藥產(chǎn)學(xué)研途徑

       雖然中藥創(chuàng )新在技術(shù)層面步履維艱，但在產(chǎn)業(yè)層面已開(kāi)啟新時(shí)代產(chǎn)學(xué)研合作的模式。MAH制度的福利已經(jīng)惠及到多個(gè)中藥新藥品種，例如丹龍口服液獲得新藥生產(chǎn)批件的同時(shí)，浙江康德藥業(yè)集團股份有限公司成為了藥品上市許可持有人，可自行生產(chǎn)該品。這是我國第一個(gè)中藥新藥MAH文號。

       康德藥業(yè)總經(jīng)理胡增仁認為，MAH制度與自主知識產(chǎn)權、中醫理論突破和工藝穩定體系一起，構成了丹龍口服液能夠順利獲批上市的四大主要因素。同樣，成都圣康藥業(yè)也為其中藥新藥九味黃連解毒軟膏申請了MAH持有人文號，以解決該藥業(yè)無(wú)力籌辦藥品生產(chǎn)設施的困局。研發(fā)機構也已經(jīng)加入到中藥MAH持有人隊伍中，2018年獲批的金蓉顆粒是第一個(gè)由研發(fā)機構作為持有人進(jìn)行委托生產(chǎn)的中藥品種。

       MAH制度的初衷是鼓勵創(chuàng )新、整合產(chǎn)能，在這個(gè)制度的推動(dòng)下，科研機構將真正分享到其科研成果帶來(lái)的利益，而不必淪落到賣(mài)新藥批件的尷尬境地，從而為中藥產(chǎn)學(xué)研結合的創(chuàng )新道路鋪平了政策基石。

       六、中藥行業(yè)研發(fā)熱點(diǎn)

       除了常規的中藥復方制劑研發(fā)，中藥的主流研發(fā)創(chuàng )新方向還有天然藥物、經(jīng)典名方和優(yōu)質(zhì)品種二次開(kāi)發(fā)。這些研發(fā)熱點(diǎn)憑借其獨特的技術(shù)優(yōu)勢，背負著(zhù)中藥創(chuàng )新發(fā)展的無(wú)數期待。

       （一）古代經(jīng)典名方憑借安全性縮短了研發(fā)流程

       中成藥是中醫處方的物質(zhì)體現，“古代經(jīng)典名方”是指至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫典籍所記載的方劑。因為安全性高，《中醫藥法》和《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡(jiǎn)化注冊審批管理規定》對古代經(jīng)典名方開(kāi)發(fā)出的中藥復方制劑給予了特殊審批，明確來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請上市藥品批準文號時(shí)，不需提供藥效學(xué)研究及臨床試驗資料，僅需提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料。

       這意味著(zhù)其研發(fā)流程的極大縮短和成功率的大幅提升。2018年4月國家中醫藥管理局發(fā)布第一批古代經(jīng)典名方目錄，包含100個(gè)復方。全國中藥企業(yè)迅速開(kāi)展研究，目前暫時(shí)沒(méi)有產(chǎn)品審批上市。

       （二）品種二次開(kāi)發(fā)是用新模式激活老品種

       中藥品種二次開(kāi)發(fā)是圍繞中藥的五大瓶頸問(wèn)題——臨床定位寬泛，藥效物質(zhì)不清，作用機制不明，制藥工藝粗放，質(zhì)控水平低下——開(kāi)展的研究，整合應用現代藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝學(xué)等技術(shù)，明確中藥品種的物質(zhì)成分及作用機理，實(shí)現基于活性成分的質(zhì)量控制，并在此基礎上，開(kāi)展臨床適應癥的優(yōu)化和擴展。

       典型代表是張伯禮院士與劉昌孝院士牽頭的中藥大品種二次開(kāi)發(fā)系列研究課題，對六味地黃丸、元胡止痛滴丸、疏風(fēng)解毒膠囊等多個(gè)中藥大品種進(jìn)行了二次開(kāi)發(fā)，為大品種培育的質(zhì)量標準提升、臨床推廣應用提供了技術(shù)支撐，為企業(yè)帶來(lái)了良好的經(jīng)濟效益，同時(shí)贏(yíng)得了可觀(guān)的社會(huì )效益。

       （三）天然藥物是中藥現代化的體現

       天然藥物雖然屬于中藥分類(lèi)，但是其研究思路與中醫理論關(guān)系不大，而是更趨向于化學(xué)藥物的開(kāi)發(fā)模式：從物質(zhì)基礎開(kāi)始，力求突破中藥“不清晰”的限制，實(shí)現物質(zhì)-靶點(diǎn)-藥效學(xué)-臨床研究的連貫模式。

       因此，天然藥物開(kāi)發(fā)對于基礎科研能力提出了更高要求。2015年之后，中藥復方仍然是CDE受理和審評的主戰場(chǎng)，天然藥物暫時(shí)沒(méi)有新藥獲批上市，但已有品種進(jìn)入IND和NDA環(huán)節。重慶秋紋生物的JNSW10032片（中藥1.1類(lèi)）和五和博澳的桑枝總生物堿片（中藥5類(lèi)）的NDA申請已被納入優(yōu)先審評，在審評階段的NDA品種還有側金盞口腔潰瘍貼片、黃蜀葵花總黃酮提取物和澤瀉醇有效部位及其膠囊。

       七、創(chuàng )新中藥的適應癥分析

       自2016年開(kāi)始，登記臨床試驗的134個(gè)中藥品種中，治療感冒和呼吸道疾病的品種有37個(gè)，治療心腦血管疾病的品種有28個(gè)。感冒和呼吸道疾病、心腦血管疾病是中藥的經(jīng)典治療領(lǐng)域，至今仍然占據中藥臨床研究的半壁江山。

       圖2 2016—2019年臨床試驗的中藥品種數量分布

       值得注意的是，有4個(gè)治療感冒和呼吸道疾病的品種是面向兒童開(kāi)發(fā)的小兒用藥。實(shí)際上，兒童藥是臨床需求高度未滿(mǎn)足的領(lǐng)域。近年在臨床需求的引導下，將優(yōu)質(zhì)大品種二次開(kāi)發(fā)成兒童藥正在成為中藥研發(fā)的趨勢。國內很多中藥企業(yè)已經(jīng)布局了該類(lèi)型的研發(fā)管線(xiàn)，甚至專(zhuān)門(mén)成立了兒藥研究機構。

       治療癌癥的臨床中藥品種有7個(gè)，其中5個(gè)針對肺癌，1個(gè)針對肝癌，1個(gè)針對白血病。相比于靶向藥和生物藥在腫瘤領(lǐng)域呈現品種爆發(fā)式的發(fā)展態(tài)勢，中藥在癌癥治療領(lǐng)域的潛力平平，這種現象恰好體現了藥品審批的審慎態(tài)度。適應癥寬泛、副反應不明的時(shí)代已一去不復返，“安全、有效、質(zhì)量可控”是中藥創(chuàng )新必須跨過(guò)的一道道長(cháng)門(mén)。

       八、小結

       中藥突圍必須意識到中藥新藥研發(fā)的重要性，科研是將經(jīng)驗轉化為上市藥品的關(guān)鍵因素，而MAH提供了中藥產(chǎn)學(xué)研途徑，但中藥企業(yè)往往研發(fā)投入、科研人才和經(jīng)驗方面存在局限。

       余秋雨曾說(shuō)，真正的自省，不是一種走向乖巧的心理調整，而是一種極其誠懇的自我剖析，無(wú)情地剝除自己身上每一點(diǎn)異己的成分，哪怕這些成分曾為它帶來(lái)榮譽(yù)和利益。唯有如此，才能脫胎換骨，涅槃重生。

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