精準醫療是近年來(lái)最熱門(mén)的概念。從診斷、治療到預后，醫療的各個(gè)環(huán)節上都在尋找合適的方式來(lái)實(shí)現精準醫療。具體到藥物研發(fā)過(guò)程中，精準治療不僅體現在靶向藥的精確制導，還包括新型生物制劑帶來(lái)的精準遞送方式?，F在，以納米材料為載體的納米藥物正在成為制藥領(lǐng)域的新寵，影響著(zhù)原有的藥物研發(fā)模式。

       納米藥物：以納米級材料為載體的藥物

       納米醫藥可以廣義地定義為納米級材料在改善人類(lèi)健康方面的應用。這包括醫用早期診斷和預防應用的發(fā)展，對許多威脅生命的疾病的診斷、治療和隨訪(fǎng)的改善，包括癌癥、心血管疾病、糖尿病、艾滋病、阿爾茨海默氏癥、帕金森病以及各種炎癥和傳染病。

       納米材料的尺寸范圍為1-100nm，與DNA等基本生物材料大小相仿，但表面積大大增加，其應用從藥物和基因傳遞再到生物醫學(xué)成像都有涉及。

       納米藥物具有顆粒小、比表面積大、表面反應活性高、活性中心多、吸附能力強等特性。利用納米材料作為藥物載體可以提高藥物的吸收利用率，實(shí)現高效靶向物遞送，延長(cháng)藥物消耗半衰期，并減少對正常組織的有害副作用。

       納米藥物顆粒的開(kāi)發(fā)配方包括聚合物納米粒子、膠束、脂質(zhì)體、樹(shù)枝狀大分子、金屬納米粒子、固體脂質(zhì)納米粒子等。1995年，研究人員公布了第一種基于脂質(zhì)體的納米藥物 Doxorubicin，用于治療腫瘤。時(shí)至今日，由于科學(xué)的迅速發(fā)展，人們已經(jīng)開(kāi)發(fā)了大約50種基于納米顆粒的藥物。

       納米藥物與生物環(huán)境（分子、細胞、器官等層級）的相互作用基于顆粒與生物介質(zhì)之間一系列復雜的相互反應。而每個(gè)生物環(huán)境都是獨一無(wú)二的，納米顆粒的粒徑、形狀、排列方式、表面電荷分布和表面化學(xué)就成了決定納米藥物與其周?chē)橘|(zhì)反應效率的關(guān)鍵因素。

       納米藥物主要受三個(gè)因素影響：分子分布特征（biodistribution characteristics）、細胞攝取率和最終被組織清除的機制。藥物的尺寸決定了其如何被身體清除。尺寸小于10nm的顆粒會(huì )被腎 臟清除；而尺寸大于10nm的顆粒則會(huì )通過(guò)肝 臟和單核吞噬細胞系統消除。

       BCC研究于今年九月的報告中表示，預計生命科學(xué)領(lǐng)域納米結構應用的銷(xiāo)量（例如納米顆粒、納米球、納米膠囊和量子點(diǎn)）將在未來(lái)五年內持續增長(cháng)。生命科學(xué)納米結構應用的全球市場(chǎng)在2019年將達到178億美元，預計到2024年將達到338億美元，未來(lái)五年的復合年增長(cháng)率預計為13.7％。

       金納米粒子（GNPs）：既能載藥，也能治療

       納米載體具有提高腫瘤組織滲透率和保留率效應(EPR)的能力。此外，納米藥物還具有以下優(yōu)勢：負載多種藥物發(fā)揮藥物的聯(lián)合治療作用；靶向運輸特異藥物至腫瘤細胞以及腫瘤微環(huán)境；基于新型成像技術(shù)同步可視化腫瘤治療效應；延長(cháng)藥物循環(huán)時(shí)間；控制藥物釋放；以及最優(yōu)化治療方案以提高病人的依從性。

       值得一提的是，許多廣泛運用的傳統化療藥物(如紫杉烷及阿霉素)均有較強的副作用，并使多種腫瘤對其產(chǎn)生耐藥突變，這為腫瘤的治療帶來(lái)了新的挑戰。而現有的多項研究表明納米藥物具有克服上述問(wèn)題的潛力。

       納米醫學(xué)研究的一個(gè)特別活躍的領(lǐng)域是功能化金納米粒子的設計，作為生物醫學(xué)成像和藥物輸送的多用途藥劑。納米金因其在可見(jiàn)光到近紅外（NIR）波長(cháng)的強光學(xué)活動(dòng)而聞名，并且正在積極研究光學(xué)成像模式的對比劑。特別是750到1300nm之間的NIR光譜為通過(guò)組織的光學(xué)吸收提供了“生物學(xué)窗口”，因為血紅蛋白、生物色素和水減弱了其余的波長(cháng)。

       新一波研究金納米粒子的熱潮，部分原因是由于各向異性 (anistropic) 金粒子的可擴展合成工序 (scalable synthesis) 有了新進(jìn)展。例如，現在已經(jīng)可以制備長(cháng)度遠低于100nm的金納米棒（GNR），并且它們的高效NIR（可見(jiàn)光到近紅外光）吸收率可以大大提高醫學(xué)光學(xué)成效模式的范圍，如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）和光聲層析成像（PAT）。

       然而，金納米粒子不僅僅是被動(dòng)成像劑和載體：其吸收的光子大部分轉化為熱量，產(chǎn)生強烈的光熱效應。在高金納米粒濃度和高激光功率下，這些光熱效應可以以較低功率的照射產(chǎn)生較溫和的高溫形式，導致附近細胞和組織的消融，用更微妙的方式增強治療效果。這些效應激發(fā)了納米醫學(xué)的新概念，其中光熱效應與診斷成像或與藥物相結合，帶來(lái)了新型聯(lián)合療法。

       納米藥物與微流控結合設計的遞送系統或將帶來(lái)行業(yè)新變化

       盡管納米醫學(xué)的前景廣闊，但相比于過(guò)去30-40年間對該領(lǐng)域的投入，其在臨床和商業(yè)上的產(chǎn)出卻十分有限。配方合成的問(wèn)題、缺乏量產(chǎn)方式、有限的表征方法和嚴格的監管要求，這些都是導致產(chǎn)出有限的因素。

       開(kāi)發(fā)多種成分的臨床規模納米藥物，主要挑戰是對產(chǎn)品合成量和一致性的逐步增長(cháng)的要求。雖然納米藥物在臨床前階段已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但是實(shí)現有效的臨床表現才是最關(guān)鍵的問(wèn)題。例如，把20克的小鼠量級藥物輸送擴大人體重量級別的藥物輸送，還有涉及多個(gè)典型治療診斷步驟（例如，超聲，離心，滅菌和凍干）的合成程序，這些程序的人力效率較低，并且可能在大規模下產(chǎn)生一致性問(wèn)題。

       在研發(fā)實(shí)驗室中，合成過(guò)程可以被輕松優(yōu)化并進(jìn)行重復試驗；然而，到目前為止，還沒(méi)有可用于具有多種組分的可重復性好的治療診斷納米結構的工業(yè)化制造方案。此外，了解多組分藥物轉運系統和納米結構在體內的降解和排泄是至關(guān)重要的，這些因素尚不清楚，且這些運轉機能在被FDA批準用于商業(yè)醫學(xué)實(shí)踐用途之前需要被研究清楚。

       在過(guò)去的十年曾研究人員提出，微流體學(xué)（microfluidics）可能有潛力解決這些問(wèn)題，并影響藥物研究和開(kāi)發(fā)的方式，政府機構現在也在支持這方面的嘗試。

       眾所周知，制藥行業(yè)更新?lián)Q代和適應新變化新技術(shù)的速度很慢。然而，隨著(zhù)微流體技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)有可能會(huì )解決納米藥物從實(shí)驗室到臨床達到效果一致的問(wèn)題，從而實(shí)現納米醫學(xué)產(chǎn)品的大規模商業(yè)化。此外，微流體技術(shù)、3D打印等支持技術(shù)的進(jìn)步也許可以在未來(lái)幫助納米醫學(xué)行業(yè)實(shí)現廉價(jià)和標準化的流體裝置，并為個(gè)性化醫療、藥物生產(chǎn)和可穿戴技術(shù)等領(lǐng)域的新應用開(kāi)辟了可能性。

       毫無(wú)疑問(wèn)，納米醫學(xué)有機會(huì )帶來(lái)更好的醫療保健成果。到2025年，納米醫藥市場(chǎng)可能達到3508億美元。根據Market Research Engine的另一份報告，到2024年，歐洲的藥物遞送市場(chǎng)將達到5360億美元。診斷性納米醫學(xué)方法當下收到的經(jīng)濟激勵，應該會(huì )是激勵納米醫學(xué)邁入臨床診療的重要一步。

       以金屬納米材料為主要技術(shù)手段的納米醫藥公司

       Cytimmue Sciences：用于靶向腫瘤藥物輸送的專(zhuān)利膠體納米金技術(shù)

       CytImmune成立于1988年，已從一家成功的診斷公司轉變?yōu)榕R床階段的納米醫學(xué)公司，其核心重點(diǎn)是腫瘤靶向治療的發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。該公司正在開(kāi)發(fā)一系列多功能治療藥物，將已知的抗癌藥物與其專(zhuān)利的膠體金腫瘤靶向納米技術(shù)結合起來(lái)。

       CytImmune是納米醫學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)導者，在美國、歐盟、日本和加拿大擁有60多項已發(fā)布和正在申請的膠體金納米技術(shù)專(zhuān)利?；谄銩urimune納米醫學(xué)平臺研發(fā)的胰 腺癌治療藥物CYT6091已經(jīng)完成了一期臨床試驗。

       CytImmune Sciences目前在研的藥物主要有兩款：

       Aurmine（CYT6091）：第一代Aurimune平臺納米療法CYT-6091將附著(zhù)有TNF分子的金納米顆粒攜帶到腫瘤中以破壞其血管，使后續化學(xué)療法能夠穿透腫瘤并殺死內部的癌細胞。 在一項成功的I期臨床試驗中，CYT-6091安全地向患者提供了有毒但高效劑量的抗癌劑TNF; 劑量水平是先前最大耐受劑量的三倍。 在CYT-6091給藥后24小時(shí)服用的組織樣品顯示納米藥物已經(jīng)集中在腫瘤組織內，而不是在周?chē)慕】到M織內。

       II期臨床試驗將結合二線(xiàn)治療標準來(lái)治療胰 腺癌患者。 有關(guān)二期試驗的其他細節將公布在官方網(wǎng)站。

       AuriTol（CYT2100）：第二代Aurimune平臺納米醫學(xué)CYT-21000除附著(zhù)有TNF分子的金納米顆粒外還攜帶紫杉醇。 Aurimune是目前唯一能夠同時(shí)提供生物制劑、TNF和小分子治療藥紫杉醇的納米技術(shù)，由相同的納米顆粒攜帶。

       Nano probes：用于醫學(xué)影像和顯微觀(guān)察的納米金標簽

       Nano probes由James F. Hainfeld博士于1990年創(chuàng )立，與他一同創(chuàng )業(yè)的還有Hainfeld博士在布魯克海文國家實(shí)驗室時(shí)的校友。Nano probes設計了一些高敏感度的檢測試劑和檢測生物分子的技術(shù)。其研發(fā)的1.4nm 納米金探針已被超過(guò)250篇出版文章引用。

       Nano probes獨特的金標記技術(shù)使用化學(xué)交聯(lián)金屬簇和納米粒子作為標簽。這些標簽可以附著(zhù)在任何具有反應基團的分子上用于檢測和定位，如蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸、小分子和脂質(zhì)。獨特的FluoroNanogold探針將Nanogold和熒光素結合到一個(gè)探針中，通過(guò)熒光和電子顯微鏡對樣品進(jìn)行成像。

       新探針可以基于天然存在的生物分子的任何片段進(jìn)行設計，標記位置遠離結合位點(diǎn)，因此不會(huì )干擾結合。傳統免疫金探針的膠體金顆粒通過(guò)靜電吸附到抗體和蛋白質(zhì)上。Nano probes的金標記則是不帶電荷的分子，它們與生物分子上的特定位點(diǎn)交聯(lián)。這為他們的探針提供了膠體金不具備的范圍和多功能性。

       Nanoprobes開(kāi)發(fā)了可以擴展金標簽用于敏感和快速醫療診斷的新科技，也提供一系列用于化學(xué)擴增，染色和成像的輔助試劑。他們還開(kāi)發(fā)了金屬簇和納米粒子的新應用，作為新材料、傳感器和數據存儲介質(zhì)的組件。

       Nanobiotix：用納米顆粒提高放射治療效果

       Nanobiotix成立于2003年，是一家領(lǐng)先的晚期臨床階段的納米醫學(xué)公司（法國）。該公司將納米物理學(xué)引入核心細胞應用，開(kāi)創(chuàng )了顯著(zhù)改善患者預后的高效通用解決方案。

       Nanobiotix的專(zhuān)有技術(shù)NanoXray旨在為數百萬(wàn)癌癥患者提高放療效果。 此外，該公司的免疫腫瘤學(xué)計劃有可能為癌癥免疫療法帶來(lái)新的內容。

       Nanobiotix在今年3月獲得了歐洲投資銀行1400萬(wàn)歐元的貸款，用于研發(fā)NBTXR3，一種用于提高頭頸癌放射療法效果的結晶納米顆粒。該納米粒子注入腫瘤細胞，然后與x射線(xiàn)相互作用，以最大限度地提高放射治療的效果，減少術(shù)前腫瘤負荷。

       其他一些受到廣泛關(guān)注的脂質(zhì)基納米藥物

       AmBisome：全球首個(gè)上市脂質(zhì)體制劑

       AmBisome是由美國NeXstar公司研制的全球首個(gè)上市脂質(zhì)體制劑，而后被Gilead公司并購。其最先于1990年在歐洲上市，而后于1997年在美上市。產(chǎn)品為凍干制劑，用于治療嚴重的深度真菌感染，如黑熱病、酵母病、球孢子菌病等，也可用于由曲霉菌、念珠菌等引起的侵略性系統感染的治療。

       Ambisome粒徑在100nm左右，利用負電荷磷脂DSPG與兩性霉素B結構中帶正電荷的海藻糖胺相結合將藥物穩定包載，因此API兩性霉素B存在于磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產(chǎn)生疏水作用。

       Bind Therapeutics：研發(fā)含有多西紫杉醇的靶向藥物

       BIND Therapeutics（NASDAQ:BIND）是一家成立于2006年的生物技術(shù)公司，輝瑞于2016年收購了大部分資產(chǎn)。其主導研發(fā)的納米藥物BIND-014可以逃避免疫系統，到達疾病部位，選擇性地積聚在患病組織和細胞中，然后以規定的速率釋放包囊藥物。該平臺受16項美國專(zhuān)利和50項美國專(zhuān)利申請保護。

       部分已上市的其他納米藥物

       部分已進(jìn)入臨床階段的抗菌納米藥物