2019年8月2日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準Pexidartinib上市，用于治療功能受限且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者。Pexidartinib是該疾病的首款獲批藥物。Pexidartinib是一種集落刺激因子1受體（CSF1R）抑制劑，開(kāi)發(fā)該靶點(diǎn)的領(lǐng)頭企業(yè)有輝瑞、諾華等，代表藥物有蘋(píng)果酸舒尼替尼等，CSF1R藥物2018年的銷(xiāo)售額接近兩億美元......
關(guān)于Pexidartinib
Pexidartinib是一種新型口服小分子，2019年1月12日，美國腫瘤協(xié)會(huì )將Pexidartinib評定為治療罕見(jiàn)疾病的五大進(jìn)展之一。2014年，美國FDA授予Pexidartinib治療腱鞘巨細胞瘤的孤兒藥資格，2015年，歐盟授予其孤兒藥資格。
腱鞘巨細胞瘤是一種罕見(jiàn)的良性軟組織腫瘤，又名色素結節性腱鞘炎（PVNS）或鞘膜巨細胞瘤（GCT-TS），引起關(guān)節或肢體腫脹、疼痛、僵硬和活動(dòng)度下降。據估計[1]，TGCT的發(fā)病率為每年百萬(wàn)分之十一至五十。
目前，手術(shù)切除是腱鞘巨細胞瘤的標準護理方法。然而，復發(fā)型、難治型腱鞘巨細胞瘤患者的腫瘤包裹在骨頭、腱、韌帶和關(guān)節等外周部位，因此腫瘤很難通過(guò)手術(shù)清除；病情嚴重患者可能面臨手術(shù)帶來(lái)的關(guān)節功能受損的風(fēng)險；況且不是所有的腱鞘巨細胞瘤患者都適合手術(shù)治療。即使如此，手術(shù)也存在高致死風(fēng)險或高復發(fā)率的缺點(diǎn)，彌漫型病例的復發(fā)率估計高達15%[2,3,4,5]。
表1. Pexidartinib的其他臨床研究
整理自第一三共官網(wǎng)
Lacnotuzumab是目前唯一的腱鞘巨細胞瘤在研藥物，門(mén)可羅雀。
表2. 腱鞘巨細胞瘤藥物一覽
整理自藥渡數據庫
靶點(diǎn)信息
腱鞘巨細胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)的過(guò)度表達而引起。CSF1是一種由二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，主要存在于骨髓腔內，負責巨噬細胞的生長(cháng)、增殖和分化等細胞過(guò)程。CSF1R作為CSF1和IL34的細胞表面受體在調節造血前體的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1與CSF1R形成的信號軸在多種惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
KIT是酪氨酸激酶受體蛋白家族的重要成員之一，其作為干細胞因子的受體，通過(guò)一系列信號通路參與造血干細胞的增殖分化過(guò)程。
FLT3也稱(chēng)為胎肝激酶2(FLK-2)和人干細胞激酶1(STK-1)，是Ⅲ型受體酪氨酸激酶(RTKⅢ)家族成員之一。FLT3與其他RTKⅢ家族成員包括CSF1R或FMS、血小板衍化生長(cháng)因子(PDGFR)、KIT等基因序列非常相似，其蛋白結構均包括5個(gè)Ig樣結構域組成的胞外區、一個(gè)跨膜區、一個(gè)近膜區以及胞內由激酶插入區分隔而成的兩個(gè)酪氨酸激酶區。
Pexidartinib通過(guò)與CSF1R的近膜區域相互作用來(lái)刺激CSF1R的自身抑制狀態(tài)，并阻止CSF1和ATP與該區域結合，其中CSF1R負責激酶域的折疊和失活。CSF1與受體不結合的話(huà)CSF1R不能進(jìn)行配體誘導的自磷酸化。
Pexidartinib通過(guò)抑制CSF1R信號通路來(lái)達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，并下調與疾病相關(guān)的細胞，如巨噬細胞。Pexidartinib還抑制KIT和FLT3，二者均是受體酪氨酸激酶，負責調節細胞增殖和存活等關(guān)鍵細胞過(guò)程。
靶點(diǎn)CSF1R的競爭格局
經(jīng)查詢(xún)藥渡數據庫，截至目前（2019年10月12日），CSF1R上市藥物有5款，在研藥物有15款（化學(xué)藥物9款，生物藥6款），主要集中在腫瘤治療領(lǐng)域，尤其腎癌和胰 腺癌。
圖. CSF1R藥物研發(fā)進(jìn)度分布，整理自藥渡數據庫
圖. 2014年-2018年CSF1R藥物銷(xiāo)售額（單位：億美元）
表3. CSF1R上市藥物一覽
整理自藥渡數據庫
Vorolanib的研發(fā)目標是保留輝瑞舒尼替尼的藥效，并大幅度低**。Vorolanib在中國的開(kāi)發(fā)權于2009年被授權予卡南吉醫藥，并將在中國以外的全球研發(fā)權和商業(yè)化權利授權給Equinox Science。2018年6月，Equinox Science成為貝達的全資子公司，至此，貝達藥業(yè)通過(guò)卡南吉擁有Vorolanib化合物全部適應癥的國內權益。貝達子公司美國Xcovery也在開(kāi)展此藥的臨床研究。在中國，Vorolanib治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的研究處于臨床II期。
SOMCL-15-290是FGFR/KDR（VEGFR2）/CSF1R多靶點(diǎn)抑制劑，最初由中國科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)，后轉讓給石藥集團。
表4. CSF1R在研化學(xué)藥物一覽
整理自藥渡數據庫
Cabiralizumab最初由Five Prime Therapeutics開(kāi)發(fā)，2015年百時(shí)美施貴寶公司獲得了該藥物的全球研發(fā)和商業(yè)化授權。2016年，Cabiralizumab被美國FDA認證為治療腱鞘巨細胞瘤的孤兒藥。
表5. CSF1R在研生物藥物一覽
整理自藥渡數據庫
藥渡觀(guān)點(diǎn)
Pexidartinib作為治療腱鞘巨細胞瘤的第一款批準藥物，很大程度上彌補了手術(shù)治療的不足之處，為這類(lèi)患者，尤其關(guān)節功能受限且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細胞瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。步其后塵的是諾華開(kāi)發(fā)的Lacnotuzumab，腱鞘巨細胞瘤藥物門(mén)可羅雀。因此，制藥公司應當增加在腱鞘巨細胞瘤領(lǐng)域的研發(fā)投入，開(kāi)發(fā)更多更有效的腱鞘巨細胞瘤藥物，為這類(lèi)患者帶來(lái)更多的治療選擇。國內該疾病的探索處于空白，本土企業(yè)面臨更大的機遇和挑戰。
CSF1與CSF1R信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此，該靶點(diǎn)也是抗癌藥物布局的重要方向。CSF1R在研藥物不在少數，目前，國內該靶點(diǎn)藥物僅有三款，占全球的20%，Vorolanib處于治療腎癌的臨床II/III期研究，暫時(shí)保持國內領(lǐng)先位置。與其說(shuō)國內CSF1R研發(fā)有一定的成果，倒不如說(shuō)有更大的發(fā)展空間。但是，我們相信，星星之火可以燎原，該靶點(diǎn)藥物研發(fā)將會(huì )收獲越來(lái)越好的結果。
縮略語(yǔ)：
主要參考資料：
1. Mastboom MJL, et al. Acta Orthopaedica. 2017，88(6): 688-694
2. Ehrenstein V, et al. J Rheumatol. 2017，44(10):1476-1483
3. Gouin F, Noailles T. Orthop Traumatol Surg Res. 2017，103(1S): S91-S97
4. Palmerini E, Staals EL, Maki RG, et al. Eur J Cancer. 2015，51(2): 210-217
5. Dines JS, et al. Arthroscopy. 2007，23(9): 930-937
6. 第一三共官網(wǎng)
7. FDA官網(wǎng)
8. 藥渡數據庫
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