初遇百濟神州是在2016年的一次生物醫藥投資論壇上，當時(shí)創(chuàng )新藥投資熱潮才剛剛興起。國內雖然已經(jīng)有不少本土創(chuàng )新藥企，但大部分都還在中早期階段。這樣一家在納斯達克上市的中國藥企，在市場(chǎng)中顯得格外亮眼。一家“走向國際的本土創(chuàng )新藥企”，這是記者當時(shí)對百濟神州的第一印象。

       而真正與百濟神州第一次面對面接觸，是在這家公司經(jīng)歷“做空”事件之后，在2019 CSCO期間舉辦的小型媒體會(huì )上。公司總裁吳曉濱、高級副總裁汪來(lái)，以及負責商業(yè)化的副總裁劉焰、大中華區首席商務(wù)官吳清漪等高管共同接受了采訪(fǎng)，動(dòng)脈網(wǎng)就百濟神州未來(lái)管線(xiàn)布局、澤布替尼和替雷利珠單抗商業(yè)化策略等問(wèn)題進(jìn)行了提問(wèn)。

       百濟神州的高管多數具備十多年以上的制藥行業(yè)經(jīng)驗，跨國藥企的從業(yè)背景讓他們更加熟悉國際市場(chǎng)的游戲規則。但他們并不像大多數外企高管那樣嚴肅拘謹，整個(gè)訪(fǎng)談過(guò)程隨和而接地氣。提到之前的轟動(dòng)業(yè)界的做空事件，吳曉濱對謠言顯得不太在意。他調侃說(shuō)到，對方曾先后做空過(guò)阿里巴巴、京東等各行業(yè)的頭部企業(yè)，百濟神州能得到他們的關(guān)注，說(shuō)明對方對百濟神州的實(shí)力還挺認可。

       PD-1產(chǎn)品適應癥廣覆蓋，超15個(gè)臨床試驗正在進(jìn)行中

       要說(shuō)百濟神州是中國創(chuàng )新藥行業(yè)的代表性企業(yè)，其實(shí)一點(diǎn)也不為過(guò)。隨著(zhù)公司先后在納斯達克和港交所上市，百濟神州不僅在國內市場(chǎng)享有聲名，其研發(fā)實(shí)力在海外市場(chǎng)也獲得了認可。腫瘤治療是百濟神州的核心領(lǐng)域，他們關(guān)注腫瘤治療相關(guān)的創(chuàng )新分子靶向及免疫治療藥物，其管線(xiàn)中包含了3款處于臨床后期的自主研發(fā)候選藥物和3款已上市腫瘤藥在中國的商業(yè)化權益。

       PD-1抗體替雷利珠單抗是百濟神州產(chǎn)品線(xiàn)最主要的自研產(chǎn)品之一，這一領(lǐng)域的市場(chǎng)競爭異常激烈，業(yè)界形象地用“千軍萬(wàn)馬過(guò)獨木橋”來(lái)比喻。目前國內開(kāi)發(fā)的藥物中，特瑞普利單抗(君實(shí)）、信迪利單抗（信達）、卡瑞利珠單抗（恒瑞）均已先后上市，從時(shí)間線(xiàn)來(lái)看，百濟神州的上市進(jìn)度稍慢一步。但在百濟神州高級副總裁汪來(lái)看來(lái)，藥物的市場(chǎng)競爭不僅僅要看速度，質(zhì)量、適應癥范圍、醫保準入都將是核心競爭力的體現。

       在適應癥布局上，百濟神州是第一個(gè)提交尿路上皮癌適應癥的PD-1單抗研發(fā)企業(yè)，該領(lǐng)域已經(jīng)多年沒(méi)有突破性治療方案誕生。此外，公司有3個(gè)肺癌三期臨床試驗、一個(gè)非小細胞鱗癌三期臨床試驗均已完成入組，在國內均處于領(lǐng)先地位。在中國特色癌種肝癌上，針對1線(xiàn)肝細胞癌的治療研究已進(jìn)入三期，2線(xiàn)/3線(xiàn)治療單臂臨床試驗患者入組已經(jīng)完成。

       替雷利珠單抗臨床試驗進(jìn)度，圖片來(lái)自百濟神州官網(wǎng)

       汪來(lái)表示，百濟神州會(huì )將PD-1的戰略重點(diǎn)放在中國，就中國市場(chǎng)的特點(diǎn)而言，市場(chǎng)的布局要有廣度。針對PD-1單抗，百濟神州目前正在進(jìn)行的有11個(gè)三期臨床試驗，4個(gè)二期注冊性臨床試驗。

       “我們在大癌種上有非常多的布局，在一些適應癥上也保持著(zhù)領(lǐng)先地位，因此我們對市場(chǎng)未來(lái)競爭非常有信心。”汪來(lái)總結到，基于適應癥的廣泛布局，他相信百濟神州將有更多的機會(huì )將藥物推進(jìn)到醫保，這將是未來(lái)競爭的關(guān)鍵點(diǎn)。

       “另外我們還有很多聯(lián)合療法的研究，正在探索中。”汪來(lái)表示，在國際市場(chǎng)上，百濟神州未來(lái)或許會(huì )帶來(lái)更多“PD-1+X”的聯(lián)合治療方案。“這個(gè)X可能是抑制劑，可能是化療，過(guò)去無(wú)數藥廠(chǎng)都在尋找這個(gè)X，我們也有自己的一些想法和布局。”他繼續說(shuō)道。

       替雷利珠單抗聯(lián)合治療試驗進(jìn)度，圖片來(lái)自百濟神州官網(wǎng)

       團隊就緒，備戰PD-1市場(chǎng)化

       2018年5月 ，百濟神州宣布吳曉濱博士加入了百濟神州，出任百濟神州中國區總經(jīng)理兼公司總裁，他的上一份工作是輝瑞中國掌門(mén)人。隨著(zhù)產(chǎn)品進(jìn)入上市階段，除了研發(fā)能力以外，市場(chǎng)也對公司的運營(yíng)能力提出了要求。近兩年中，百濟神州的商業(yè)化管理團隊已陸續到位。

       大中華區首席商務(wù)官吳清漪于2019年6月入職，在這之前她曾先后供職于輝瑞、健贊、禮來(lái)、阿斯利康、賽諾菲等海外知名藥企，并在賽諾菲完成了多發(fā)性硬化癥產(chǎn)品奧巴捷(Aubagio)的成功上市，創(chuàng )造了賽諾菲新產(chǎn)品卓越上市的紀錄。同期加入的還有公司副總裁、大中華區市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)負責人劉焰，她曾幫助武田制藥在恩萊瑞(Ninlaro)的新藥上市申請獲批僅五個(gè)月后便成功被納入國家醫保目錄，并重振了武田制藥的抑那通(Enantone)業(yè)務(wù)線(xiàn)；輝瑞期間，她還推動(dòng)賽可瑞(Xalkori)成為輝瑞腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)銷(xiāo)售額第一的產(chǎn)品。

       在產(chǎn)品上市前夕，百濟神州商業(yè)化團隊已經(jīng)進(jìn)入備戰狀態(tài)。雖然是一支新組建的隊伍，但其實(shí)大多是行業(yè)老兵，整個(gè)銷(xiāo)售團隊85%以上的員工來(lái)自外企，擁有多個(gè)新產(chǎn)品上市的成功經(jīng)驗和優(yōu)秀業(yè)績(jì)。“我對團隊的戰斗力充滿(mǎn)信心。”吳清漪表示。

       不僅如此，由于百濟神州擁有凱素Abraxane，瑞復美，維達莎三款產(chǎn)品的中國市場(chǎng)權益，商業(yè)團隊得以有機會(huì )在實(shí)戰中進(jìn)行磨合。經(jīng)過(guò)一年多的實(shí)踐練習，團隊正摩拳擦掌躍躍欲試，準備迎接自主研發(fā)產(chǎn)品即將到來(lái)的商業(yè)化。

       而在業(yè)界關(guān)注的醫保方面，盡管目前醫保的趨勢更加中央化，百濟神州或許依然能在地方準入、大病醫保、商保等方面尋求一些機會(huì )。“得準入者得天下。”吳清漪這樣比喻，她介紹到，在組織架構上，百濟神州還建立了專(zhuān)門(mén)的中央準入和區域準入團隊，通過(guò)明確分工和專(zhuān)業(yè)的團隊，幫助產(chǎn)品更快地推進(jìn)醫保。

       “今年國家把整個(gè)醫保目錄都更新了一遍，有不少本土創(chuàng )新藥進(jìn)來(lái)。”吳曉濱補充道。他認為，國民健康最根本的出路，還是要依賴(lài)本土創(chuàng )新藥的崛起，他相信醫保目錄中的產(chǎn)創(chuàng )新藥的比例會(huì )越來(lái)越大。

       此外，百濟神州廣州生物藥生產(chǎn)基地一期項目已經(jīng)于2019年9月27日正式竣工，該基地占地10萬(wàn)平方米，專(zhuān)注于大分子生物藥工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，可實(shí)現8000升/年的生產(chǎn)能力。替雷利珠單抗獲批后，未來(lái)將在此進(jìn)行生產(chǎn)。

       澤布替尼：或將是史上首個(gè)在美國上市的中國腫瘤新藥

       相比之下，百濟神州在BTK抑制劑市場(chǎng)的優(yōu)勢就更加明顯。目前全球共有兩款該類(lèi)產(chǎn)品上市，而澤布替尼的ORR（總緩解率）和CR（完全緩解率）數據相對目前全球市場(chǎng)已經(jīng)上市的兩款BTK抑制劑（分別來(lái)自強生和阿斯利康）更有優(yōu)勢，有望成為best in class產(chǎn)品。

       2019年8月21日，FDA宣布受理百濟神州BTK抑制劑澤布替尼上市申請，并授予其優(yōu)先審批資格，適應癥為先前至少接受過(guò)一項治療的套細胞淋巴瘤(MCL)患者。這就意味著(zhù)，澤布替尼有望在2020年第一季度登陸美國市場(chǎng)。而一旦獲批，這將是我國制藥史上首個(gè)通過(guò)FDA審批在美國上市的中國自主研發(fā)抗癌新藥。因此，澤布替尼的海外上市或將成為中國創(chuàng )新藥走出國門(mén)的重要里程碑。

       而在中國，澤布替尼針對復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤，以及復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤這兩個(gè)適應癥的上市申請已經(jīng)獲得NMPA受理，并納入優(yōu)先審評。汪來(lái)介紹，目前澤布替尼正在針對華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病兩個(gè)適應癥，開(kāi)展直接對比伊布替尼的頭對頭全球三期試驗。

       澤布替尼臨床試驗進(jìn)度，圖片來(lái)自百濟神州官網(wǎng)

       BTK抑制劑戰略重點(diǎn)將是海外市場(chǎng)

       替雷利珠單抗的市場(chǎng)主要在中國，而相比之下，BTK最重要的戰場(chǎng)可能是美國等海外市場(chǎng)。

       大約一年前，百濟神州開(kāi)始著(zhù)手澤布替尼在美國的市場(chǎng)準備工作，他們打算自己進(jìn)行產(chǎn)品的商業(yè)化。這是中國腫瘤創(chuàng )新藥首次在海外進(jìn)行銷(xiāo)售，對曾經(jīng)以仿制藥為主的中國市場(chǎng)而言，吳曉濱坦言，過(guò)去國內的團隊在海外的商業(yè)化方面的確缺少經(jīng)驗。他透露，針對澤布替尼在美國市場(chǎng)的商業(yè)化，公司更傾向在美國組建一支業(yè)內具有經(jīng)驗和聲望的團隊。

       “目前澤布替尼美國市場(chǎng)的商業(yè)化隊伍已基本到位，這些人熟悉美國市場(chǎng)，熟悉市場(chǎng)銷(xiāo)售，有些人就是奔著(zhù)這款產(chǎn)品來(lái)的。”吳曉濱介紹道，美國商務(wù)部門(mén)負責人Josh Neiman于2018年7月加入。在這之前，Neiman曾在Flatiron Health、Onyx Pharmaceuticals和基因泰克公司擔任商業(yè)領(lǐng)導職務(wù)，負責過(guò)Kyprolis®(carfilzomib)、Rituxan®(rituximab)、Gazyva®(obinutuzumab)Herceptin®(trastuzumab)商業(yè)化相關(guān)的多方面工作。

       立足中國，放眼世界，百濟神州從本土通往國際化

       從產(chǎn)品和商業(yè)化策略來(lái)看，百濟神州在中國創(chuàng )新走向國際的道路上，可以說(shuō)是一路領(lǐng)先。從本土走向國際是許多中國創(chuàng )新藥企共同的理想，但不同的是，百濟神州從創(chuàng )立起就將這個(gè)標簽寫(xiě)在了基因里，從它誕生那天就被賦予了這樣的使命。

       2003年王曉東回國創(chuàng )立北京生命科學(xué)研究所，這個(gè)研究所和歐雷強創(chuàng )辦的保諾（Bio-Duro）生物科技公司在同一個(gè)園區。第二年，41歲的王曉東當選美國國家科學(xué)院院士。2009年，保諾以8000萬(wàn)美元的價(jià)格被醫藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)公司(Pharmaceutical Product Development Inc.)收購。被舊金山灣區吸引的王曉東琢磨拉著(zhù)歐雷強入伙，但歐雷強認真分析后，認為創(chuàng )業(yè)的地點(diǎn)應該選在中國，市場(chǎng)大、需求大，這里將為企業(yè)成長(cháng)提供優(yōu)渥的土壤。歐雷強最終說(shuō)服了王曉東。

       2010年，一群以發(fā)現抗癌新療法和提升患者可及性為目標的科學(xué)家和研發(fā)人員在北京昌平成立了百濟神州。給它取的英文名叫做BeiGene，諧音中文的“北京”。創(chuàng )始人中，一個(gè)是在全球享有盛譽(yù)的華人科學(xué)家，一個(gè)是“中國通”的企業(yè)家，一中一西、一面科研一面商業(yè)，這樣的組合決定了百濟神州一開(kāi)始的目光就看向了世界。

       2016年，納斯達克市場(chǎng)掀起了一股中概股的退市潮，藥明康德也在這一年從美國退市。同樣是在這一年，百濟神州逆勢登陸納斯達克市場(chǎng)，上市首日總市值達到7.2億美元。當時(shí)公司成立6年，成為首個(gè)赴美上市的中國創(chuàng )新型生物制藥企業(yè)，也是當年中國企業(yè)在美股的IPO第一單。

       全球研發(fā)之路，PD-1和BTK抑制劑只是冰山一角

       細看百濟神州的研發(fā)，可以說(shuō)幾乎所有的產(chǎn)品布局都是全球性的，多數研究是同步在澳大利亞、美國和中國展開(kāi)，公司旗下的幾款自主研發(fā)產(chǎn)品，最初均是在海外先啟動(dòng)臨床試驗。

       百濟神州憑借扎實(shí)的研發(fā)能力，迅速在國際市場(chǎng)獲得認可。2013年，百濟神州與默克雪蘭諾開(kāi)始lifirafenib和pamiparib的合作，先后展開(kāi)了澳大利亞和全球性的臨床試驗。2017年，百濟神州與新基藥業(yè)就PD-1抗體BGB-A317達成共同開(kāi)發(fā)協(xié)議，百濟神州還將接受新基公司在中國的運營(yíng)，擁有新基公司在中國獲批產(chǎn)品的獨家授權，同時(shí)還收購了新基在中國的商業(yè)團隊，并將ABRAXANE、瑞復美、維達莎納入麾下（僅中國區域）。不過(guò)，在今年BMS決定收購新基的消息公布后，百濟神州隨后收回了PD-1單抗的海外授權。

       從最新的年報來(lái)看，百濟神州的研發(fā)費用要比國內其他創(chuàng )新藥企高出許多。百濟神州高級副總裁汪來(lái)博士解釋說(shuō)：“我們的臨床研究都是全球同步進(jìn)行的，這帶來(lái)了相對國內臨床試驗更高的開(kāi)發(fā)成本。而對于研發(fā)的投入，百濟神州有非常嚴格的審評過(guò)程，此外，百濟神州選擇的CRO公司也都是國際大公司，他們自己也有很多合規的流程，以確保研發(fā)投入的合理性。”

       百濟神州目前有超過(guò)60個(gè)正在進(jìn)行的臨床試驗，包括26項注冊性臨床試驗，其中全球的注冊性臨床試驗就有17個(gè)。汪來(lái)表示，未來(lái)百濟神州將陸續推進(jìn)更多新的藥物分子進(jìn)入臨床，其中可能不僅有best-in-class，還包括可能成為first-in-class的產(chǎn)品。

       “未來(lái)的幾年中，百濟神州會(huì )交出一份滿(mǎn)意的成績(jì)單。 ”他如是說(shuō)道。百濟神州目前擁有10款臨床階段的藥物。隨著(zhù)創(chuàng )新研發(fā)的持續，這個(gè)數字有望在未來(lái)進(jìn)一步擴大。而即將上市的PD-1單抗和BTK抑制劑，或許還只是我們看到的冰山一角。