創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)，是循序漸進(jìn)的過(guò)程，不同階段有著(zhù)不同的目的，同時(shí)也伴隨著(zhù)不同的藥學(xué)要求。受試者的安全性問(wèn)題，是臨床研究階段藥學(xué)研究的側重點(diǎn)，其研究的程度往往需要綜合考慮多種因素（如藥物自身特點(diǎn)、劑型和給藥途徑、研發(fā)階段、目標人群、疾病的特點(diǎn)和嚴重程度、臨床試驗周期等），以滿(mǎn)足不同臨床階段的安全性問(wèn)題。這里，原料藥、制劑為藥學(xué)研究重要組成部分，本稿件將著(zhù)重介紹下創(chuàng )新藥I期臨床到III期臨床，藥學(xué)研究原料藥部分，都需要做哪些內容。

       1

       基本信息

       原料藥基本信息，內容相對簡(jiǎn)單，大部分為填空信息，通常在IND申報階段會(huì )完成絕大部分內容；且，如果沒(méi)有這些基本信息，也無(wú)法開(kāi)展臨床前的藥學(xué)研究，何況后續的I~III期。其內容如下：

       藥品名稱(chēng)

       III期必須信息：中英文化學(xué)名、代號；

       選填信息：INN（如已擬定）、中文通用名（如已擬定）、其他。

       PS：當發(fā)現某個(gè)候選藥物，在完成某些具有特定指向的預實(shí)驗之后、進(jìn)入開(kāi)發(fā)之前，會(huì )討論形成一個(gè)代號（通常由字母和數字組合而成），并以此建立一個(gè)編號系統，以進(jìn)行后續的開(kāi)發(fā)使用。

       結構

       III期必須信息：結構式（應包括成鹽和溶劑合物比例、手性/立體化學(xué)）、分子式、分子量。

       PS：這里需要解釋的是，在早年/早期創(chuàng )新藥發(fā)現的過(guò)程中，消旋體是存在的；但隨著(zhù)要求的提高，今天的創(chuàng )新藥幾乎全部為結構確定的單一化合物。

       基本信息

       III期必須信息：溶解度、滲透性、引濕性、解離常數（pka）、分配系數（LogP/LogD）、晶型、等電點(diǎn)。

       選填信息：BCS分類(lèi)（如已確定），其他。

       PS：這部分內容的測定，相對簡(jiǎn)單，往往在I期臨床開(kāi)展之前，即測試完畢。另，注意與制劑銜接。

       2

       生產(chǎn)

       該部分內容主要由合成部門(mén)牽頭，其工作下順多個(gè)部門(mén)共同配合，且進(jìn)入到臨床開(kāi)發(fā)后期，會(huì )逐漸形成“1個(gè)項目+多個(gè)體系”的共同協(xié)作。

       生產(chǎn)商

       III期必須信息：列明原料藥生產(chǎn)中（包括生產(chǎn)、檢驗放行）涉及的所有廠(chǎng)商名稱(chēng)和完整地址。如涉及多個(gè)生產(chǎn)廠(chǎng)，還需列明各生產(chǎn)廠(chǎng)的具體職責。

       PS：隨著(zhù)上市許可持有人制度的推廣和落地，越來(lái)越多的創(chuàng )新藥研發(fā)企業(yè)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的不同階段可能委托不同的CRO/CMO公司進(jìn)行臨床及未來(lái)上市樣品的生產(chǎn)。國外的申請人采用多個(gè)生產(chǎn)廠(chǎng)商制備樣品的情況更是常見(jiàn)。所以如果Ⅲ期臨床試驗用樣品的生產(chǎn)涉及多個(gè)不同生產(chǎn)場(chǎng)所，則均需明確列出生產(chǎn)商的名稱(chēng)和完整地址，并且還需列明各生產(chǎn)場(chǎng)所的具體職責。

       生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制

       III期必須信息：主要分為3大模塊，即合成路線(xiàn)、工藝流程圖以及工藝描述。強調“工藝描述”，必須提供：1）批量（范圍）；2）各物料投料比例、合成操作和后處理操作，注明操作條件/參數（如時(shí)間、溫度）和過(guò)程控制（簡(jiǎn)要描述分析方法），列明用到的溶劑、試劑、催化劑等。

       建議：如過(guò)程包含發(fā)酵工藝、提取工藝、多肽合成工藝、小分子核酸制備工藝等，需提供證明工藝穩定、可控的詳細信息。對于無(wú)菌原料藥，需提供滅菌工藝和無(wú)菌保證措施。

       PS：I期臨床階段，已要求提供反應流程圖，并注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等；在這里，國家下發(fā)的文件對III期臨床生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制，與未來(lái)的生產(chǎn)上市之間，還存在一定的緩沖銜接，但國內新藥品種進(jìn)入到III期階段時(shí)，往往都以按仿制藥的藥學(xué)研究來(lái)開(kāi)展工作，以減少后期的工作量。甚至，有些企業(yè)在I期臨床階段，已完成了批量的規模要求以及工藝的過(guò)程控制，雖然這么做無(wú)可厚非，但多少可以認為并未理解創(chuàng )新藥的開(kāi)發(fā)思路，且會(huì )對風(fēng)險和進(jìn)度產(chǎn)生影響。

       物料控制

       III期必須信息：所有物料（如起始原料、反應試劑、溶劑、催化劑等），說(shuō)明其質(zhì)控信息、使用步驟。對于由所用物料引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，包括異構體（如適用）、**有機溶劑/催化劑、潛在遺傳**雜質(zhì)和生物外源性物質(zhì)（如適用）等，需進(jìn)行控制或結合后續步驟的轉化、清除情況進(jìn)行說(shuō)明。

       建議：對起始原料選擇的合理性進(jìn)行說(shuō)明，提供起始原料供應商、制備路線(xiàn)和簡(jiǎn)要工藝描述以及控制標準（包括檢查項目、分析方法描述和暫定限度）。對于發(fā)酵來(lái)源原料或天然提取物作為起始原料，還需提供詳細資料證明潛在的引起安全性擔憂(yōu)的其他外源性物質(zhì)（如TSE/BSE及其他病毒、細菌、支原體、真菌和致敏性物質(zhì)等）得到控制或在后續工藝步驟中被清除。

       PS：起始物料對于原料藥來(lái)說(shuō)，至關(guān)重要。在I期臨床階段的藥學(xué)研究，通常對起始物料的信息已收集完畢，但要注意，供應商有時(shí)出于對商業(yè)秘密的保護，會(huì )給出假的相關(guān)文件，如接下來(lái)不影響原料藥的質(zhì)量還好，一旦原料藥出現質(zhì)量問(wèn)題，無(wú)疑給問(wèn)題的排查增加了障礙。同時(shí)，對于起始物料的考察，還需要開(kāi)發(fā)人員對中間體、終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜有整體的了解，從而可以有效的對起始物料的質(zhì)量形成記憶。而這，也可以進(jìn)一步考察供應商所提供的起始原料的質(zhì)量情況。

       關(guān)鍵步驟和中間體的控制

       III期必須信息：如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需列出關(guān)鍵步驟及其工藝參數控制范圍。提供已分離的中間體的控制標準（包括檢查項目、分析方法簡(jiǎn)要描述和暫定限度）。必要時(shí)，需提供分析方法的初步驗證信息。

       PS：在I期臨床階段，藥學(xué)研究通常已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數，如無(wú)大問(wèn)題，通常在III期臨床階段是對關(guān)鍵步驟和參數的進(jìn)一步確認和驗證。質(zhì)控標準和分析方法的初步驗證，往往也在I期臨床階段，即以完成。另，盡可能多做參數，充分暴露工藝的問(wèn)題，可以更好的對工藝形成控制。

       工藝驗證和評價(jià)

       不適用。

       PS：工藝驗證和評價(jià)，通常是針對仿制藥，甚至是已上市銷(xiāo)售的仿制藥原料藥的連續驗證和評價(jià)。故，此環(huán)節對創(chuàng )新藥而言“不適用”。但在藥學(xué)研究中，切記不可刪除項目。

       生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)

       III期必須信息：如存在，提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質(zhì)量的重大工藝變更，提供具體變更內容和變更前后的相關(guān)研究信息以及必要的安全性風(fēng)險評估。對于無(wú)菌原料藥，如原料藥無(wú)菌生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，需詳細描述變更原因、變更內容，提供變更研究信息并對變更的合理性進(jìn)行說(shuō)明。

       PS：I/II期臨床樣品的供樣量，相對于III期臨床樣品量，少很多；且由于前期工藝的不成熟，項目進(jìn)入III期很容易出現工藝變更的情況，以滿(mǎn)足臨床樣品所需。工藝的變更，通常路線(xiàn)不會(huì )變化，而是進(jìn)一步更改操作工序，以提高產(chǎn)率并減少操作，這樣的變更通常不會(huì )對雜質(zhì)譜形成質(zhì)的變動(dòng)，從而可以在一定程度上保證安全性問(wèn)題。但倘若更改了合成路線(xiàn)，雜質(zhì)譜是很容易發(fā)生變動(dòng)的，安全性問(wèn)題就會(huì )被進(jìn)一步強調，對此，須給出合理的解釋和數據支撐，以確保受試者的安全。

       3

       特性鑒定

       這部分內容主要由質(zhì)量/分析人員來(lái)完成，同時(shí)，合成人員需在一定程度上配合，解決一定的化學(xué)問(wèn)題，以促進(jìn)項目的進(jìn)行。

       結構及其他特性

       III期必須信息：提供確證原料藥結構的研究信息，例如元素分析、高分辨質(zhì)譜、紅外、核磁、紫外、質(zhì)譜、單晶X衍射（如適用）等；多肽類(lèi)藥物/核酸類(lèi)藥物，需提供序列測定、氨基酸/核酸比例、高級結構確定等信息；需提供結構確證用樣品信息，具體數據、圖譜以及解析過(guò)程；如適用，提供鹽型、立體構型、晶型、粒度及分布研究信息。

       PS：雖然一些簡(jiǎn)單的結構通過(guò)幾項譜圖即可確證，但通常情況下是將上述內容在I期臨床階段前即全部完成；I期要求提供結構確證使用的方法、圖譜及簡(jiǎn)要的結構解析總結。

       雜質(zhì)

       III期必須信息：列表說(shuō)明雜質(zhì)分析情況，包括雜質(zhì)名稱(chēng)和/或代號、結構、來(lái)源、是否訂入標準、安全性支持限度等。對于結構尚未闡明的超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時(shí)間、是否在標準中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。對于工藝中用到的溶劑/催化劑但未進(jìn)行常規控制的，需進(jìn)行分析說(shuō)明。對于潛在的遺傳**雜質(zhì)，需提供相關(guān)研究信息（如來(lái)源、結構、控制策略等）。如原料藥制備過(guò)程包含發(fā)酵或提取步驟，還需提供工藝中潛在的引起安全性擔憂(yōu)的其他外源性物質(zhì)的分析鑒別、來(lái)源情況，如病毒（TSE/BSE等）、細菌、支原體、真菌和致敏性物質(zhì)等。

       PS：創(chuàng )新藥的雜質(zhì)研究，大前提圍繞的還是安全性問(wèn)題。I期應提供初步的雜質(zhì)譜分析結果、潛在基因毒雜質(zhì)控制策略和分析信息。大部分原料藥一般未知雜質(zhì)會(huì )控制在1‰以?xún)?，并確定非特定雜質(zhì)控制；已知雜質(zhì)如超過(guò)1‰，通常會(huì )要求有安全性數據支撐；企業(yè)需要對臨床階段原料藥的質(zhì)量進(jìn)行控制（I期臨床階段通常即已完成），一個(gè)是對受試者的負責，同時(shí)也減少不必要的解釋工作?；蚨倦s質(zhì)及潛在基因毒雜質(zhì)，不僅為仿制藥今年的關(guān)注點(diǎn)，同樣也是創(chuàng )新藥的研究重點(diǎn)，必須得到重視，這一點(diǎn)最好在最初的路線(xiàn)設計階段，即消滅在萌芽，或盡可能的出現越少越好。

       4

       質(zhì)量控制

       該部分內容主要由質(zhì)量部門(mén)提供，但反推到源頭，還是需要合成人員通過(guò)合成手段，盡可能的優(yōu)化工藝，所提供的樣品質(zhì)量方向為“逐漸收緊”，早期的寬范圍利于盡可能的暴露問(wèn)題，后期的收緊利于質(zhì)量標準的制定和更大范圍受試者的安全。

       質(zhì)量標準

       III期必須信息：以表格形式提供原料藥的質(zhì)量標準，包括檢測項目、方法（可僅列明方法種類(lèi)，如HPLC法）、暫定限度。無(wú)菌工藝制劑所用的原料藥需進(jìn)行微生物控制。

       PS：通常情況，質(zhì)量標準的項目及限度應在充分的質(zhì)量研究基礎上，根據不同藥品的特性制訂，以達到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，從而確保安全/質(zhì)量可控。質(zhì)量標準中項目的設置既要有通用性，又要有針對性，能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，既不要求多求全，也不要隨意刪減。通常，在藥物開(kāi)發(fā)初期如I期臨床階段，不需要提交全面完整的驗證資料和質(zhì)量標準，但I期應提供初步的質(zhì)量標準，說(shuō)明檢查項目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜，等。

       分析方法

       III期必須信息：提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       PS：I期臨床期間，通常僅需介紹所用的檢測方法，提供基于分析數據的臨床試驗樣品的預計可接受限度，以及樣品檢驗報告書(shū)。而到了III期，分析方法信息同仿制藥的研究相近，且大多國內企業(yè)在此階段，都會(huì )將方法進(jìn)行工作收尾。

       分析方法的驗證

       III期必須信息：以表格的形式總結方法學(xué)驗證結果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認信息。

       PS：如上所述，I期通常不需要完整的驗證（但至少應提供方法的專(zhuān)屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗證信息），但到了III期階段，驗證必須要完整。

       批分析

       III期必須信息：更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、生產(chǎn)工藝（可以代號表示）、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號或版本號表示）、控制限度以及實(shí)測結果。提供可以代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗報告。

       PS：批分析，主要研究的是工藝的穩定性和雜質(zhì)譜的變化。非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次的批分析，須提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩定性研究、臨床研究等）的批分析數據；而隨著(zhù)規模/供樣的加大，一些偏差、變更往往會(huì )開(kāi)始增多，隨時(shí)總結的批分析對于熟悉工藝，至關(guān)重要！

       質(zhì)量標準制定依據

       III期必須信息：說(shuō)明質(zhì)量標準中的項目設定以及關(guān)鍵項目（如雜質(zhì)、可能影響制劑性能的質(zhì)量特性）限度設定依據。提供相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品質(zhì)量標準，Ⅲ期臨床樣品質(zhì)量標準變更的內容。如涉及質(zhì)量標準放寬（如刪減檢查項目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據。如涉及雜質(zhì)分析方法的重大變更，需提供支持變更的研究信息，評估方法變更的合理性。必要時(shí)，采用變更前、后方法對安全性研究批次重新測定，評估雜質(zhì)限度的合理性。

       PS：通常，III期的質(zhì)量標準相對于I/II期，是要收緊的。雜質(zhì)、粒徑等問(wèn)題需要進(jìn)一步的明確。如存在重大變更，往往是來(lái)源于合成工藝方面重大的變更，以及其他潛在對產(chǎn)品質(zhì)量、受試者安全產(chǎn)生隱患的變更。受試者的安全性永遠排在首位。

       5

       對照品

       III期必須信息：對于自制對照品建議提供來(lái)源、制備或純化方法、必要的結構鑒定、標化方法和標化結果。對于外購對照品，需說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書(shū)和批號。

       PS：創(chuàng )新藥的對照品，通常源于自制。由于工作量相對不多，沒(méi)必要討價(jià)還價(jià)，按要求去完善信息，即可。

       6

       包裝系統

       III期必須信息：提供現采用的包裝材料和容器，與前期相比如有重大變更，需詳細說(shuō)明。

       PS：創(chuàng )新藥的包裝，除特殊藥品外，相對問(wèn)題不多，研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)通?？梢元毩⑼瓿?；另，I期重點(diǎn)要求列明直接接觸包裝材料及貯存條件。

       7

       穩定性

       III期必須信息：以表格形式提供迄今獲得的支持開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗的穩定性研究結果，列明穩定性批次的批號、批量、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、所用工藝（可以代號表示），各穩定性研究使用的分析方法（可以編號或版本號表示）。提供關(guān)鍵項目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點(diǎn)、已完成最長(cháng)時(shí)間點(diǎn)、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時(shí)間點(diǎn)等）。對穩定性數據進(jìn)行總結，可結合強制降解試驗對于可能的降解途徑進(jìn)行討論?；诜€定性研究結果，說(shuō)明擬定的有效期/復驗期和貯存條件。如未規定有效期/復驗期，應承諾制劑生產(chǎn)前對原料藥重新進(jìn)行檢驗。為確保NDA階段獲得足夠穩定性數據，建議提供正式穩定性研究方案。

       PS：穩定性試驗，目的為支撐臨床研究，說(shuō)明安全性問(wèn)題，伴隨著(zhù)項目的整個(gè)研發(fā)周期甚至之后；由于周期較長(cháng)，在一定程度上限制了研發(fā)的進(jìn)度，故對此須提前做好試驗計劃，以免浪費不必要的時(shí)間；但通常負責質(zhì)量的人員，對此都會(huì )做足提前量。

       8

       小結

       以上內容是以CDE對Ⅲ期臨床試驗藥學(xué)研究的要求為“引子”，結合I/II期的要求，再加上筆者親身經(jīng)歷的新藥開(kāi)發(fā)經(jīng)歷，總結而成；自身還有很多不足之處，還請各位前輩多多指導。

       參考：

       [1] 創(chuàng )新藥（化學(xué)藥）Ⅲ 期臨床試驗藥學(xué)研究信息指南

       [2]《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》

       [3]《化學(xué)藥品IND申請（Ⅰ, Ⅱ 期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表》