2019年11月1日，安進(jìn)以27億美金購入20.5%的百濟神州股份，百濟將在中國開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多款安進(jìn)已獲批的腫瘤產(chǎn)品——Xgeva（地舒單抗）、Kyprolis（卡非佐米）和CD3/19雙特異性抗體藥物Blinatumomab(博納吐單抗)，還將在全球范圍內共同開(kāi)發(fā)20款抗腫瘤藥物，包括近期廣受關(guān)注的KRAS G12C抑制劑AMG 510，朋友圈一片嘩然。

       在經(jīng)歷新基被BMS并購截胡、PD-1單抗在國內市場(chǎng)遲遲未獲批、做空風(fēng)波后，百濟一直深陷輿論危機，而這次與安進(jìn)的聯(lián)姻一舉粉碎了上述危機，股價(jià)應聲上漲30%，市值迫近900億，還進(jìn)一步鞏固了自己全球化的路線(xiàn)，可謂是一舉多得。

       原來(lái)百濟神州的痛點(diǎn)主要是新品上市慢、品種過(guò)少，和銷(xiāo)售渠道鋪陳不協(xié)調，為業(yè)界所詬病。通過(guò)這次安進(jìn)的合作，百濟產(chǎn)品線(xiàn)有望在明年初擴充到8個(gè)，一解燃眉之急。

       安進(jìn)在目睹默沙東、阿斯利康等公司在國內腫瘤領(lǐng)域的強勢崛起，蠢蠢欲動(dòng)，這次與百濟的重磅聯(lián)手也算成功打開(kāi)了國內銷(xiāo)售+審批+研發(fā)的渠道。

       KRAS抑制劑AMG510的協(xié)議、只字未提的替雷利珠單抗，也讓交易的細節撲所迷離。不過(guò)這次教科書(shū)級別的合作，一掃雙方各自處境的陰霾，為業(yè)界嘖嘖稱(chēng)贊，堪稱(chēng)完美。

       本文主要以產(chǎn)品管線(xiàn)的角度，對這次合作進(jìn)行解析。

       一

       PD-1單抗

       心血管領(lǐng)域的式微、腫瘤發(fā)病率的逐年遞升、免疫時(shí)代的新起，加上PD-1單抗在多個(gè)瘤種的接連獲批，天時(shí)地利的諸多因素，讓PD-(L)1成為了百年難得一遇的重磅 炸 彈，在市場(chǎng)上大放光彩。而隨著(zhù)BMS、默沙東的OK相繼在國內上市，國內PD-1抑制劑400億的市場(chǎng)暗潮涌動(dòng)。

       彼時(shí)天下八分，大局初定。君實(shí)的特瑞普利單抗成為了本土首個(gè)上市的PD-1單抗，用于黑色素的治療，定義了PD-1單抗的最低價(jià)。

       赴港上市的信達先于恒瑞拿下了首個(gè)霍奇性淋巴瘤適應癥，半年銷(xiāo)售額為3.32億，如今更是單月近億，不逞多讓。

       恒瑞，本土研發(fā)一哥，雖然卡瑞利珠單抗最晚上市，不過(guò)其國內適應癥鋪設最廣，食管癌二線(xiàn)、肝癌二線(xiàn)和非鱗NSCLC處于NDA申請階段，上市三四個(gè)月就斬獲了4億左右市場(chǎng)，坊間更是傳言2020年底超越K藥，成為國內NO.1，底氣十足。

       百濟的替雷利珠單抗，全球化的戰略布局，多個(gè)重磅適應癥的加持下，有望后發(fā)制人，目前霍奇金淋巴瘤與尿路上皮癌處于NDA申請階段，肺癌、胃癌等多個(gè)大瘤種位列前茅，加上這次與安進(jìn)的深度合作，無(wú)疑讓其在國內市場(chǎng)競爭上越發(fā)游刃有余。

       BMS的O藥國內獲批二線(xiàn)NSCLC與頭頸癌，最近ESMO會(huì )議上PD-1+CTLA-4雙免疫聯(lián)合用藥，成為首個(gè)不論PD-L1表達情況，都能顯著(zhù)延長(cháng)OS的藥物，有望一掃在NSCLC失意的陰霾。

       默沙東的K藥國內已經(jīng)拿下了非鱗NSCLC一線(xiàn)聯(lián)合用藥與單藥NSCLC一線(xiàn)，引領(lǐng)免疫風(fēng)騷，國內輕松沖破20億的成績(jì)。Keynote-042中國數據更是優(yōu)于全球數據，打開(kāi)了國內諸多PI的新世界。

       羅氏的T藥，斬獲一線(xiàn)NSCLC+SCLC和三陰性乳腺癌，個(gè)個(gè)都是重磅適應癥，國內上市在即；阿斯利康的I藥成為了首個(gè)III期NSCLC輔助用藥的PD-1抑制劑，初見(jiàn)鋒芒。

       整體來(lái)看，百濟在NSCLC、肝癌、胃癌、食管癌等多個(gè)重磅適應癥都處在臨床III期，處于國內 PD-1 產(chǎn)品第一梯隊。全球進(jìn)展中，百濟神州更是不逞多讓?zhuān)b遙領(lǐng)先國內其他企業(yè)。這恐怕也是安進(jìn)公司最為看重的，在全球腫瘤市場(chǎng)的爭奪戰中，PD-(L)1儼然成為了比賽的入場(chǎng)券。默沙東、BMS同領(lǐng)免疫時(shí)代風(fēng)騷，K、O兩藥百億業(yè)界近在咫尺；羅氏、阿斯利康的PD-L1單抗在NSCLC、SCLC等瘤種的重大突破，也初具重磅炸 彈氣質(zhì)；諾華的PD-1單抗 PDR001有望成為第七個(gè)上市；GSK與默克合作開(kāi)發(fā)PD-L1/TGFβ雙功能抗體，一個(gè)有望超越K藥的存在；Lilly和信達、bayer和基石的合作，無(wú)一例外都是想在免疫時(shí)代分一杯羹。

       孤單是一個(gè)人的狂歡，狂歡是一群人的孤單。在腫瘤免疫時(shí)代還未塵埃落定之前，PD-(L)1將成為所有藥企共同的焦慮。雖然百濟的特雷利珠單抗并未披露到合作細則中，不過(guò)在焦慮日益加劇的今天，PD-1單抗的全球進(jìn)展恐怕是安進(jìn)最不可抗拒的吧。

       二

       血液瘤

       百濟管線(xiàn)中除卻PD-1單抗外，最為矚目的莫過(guò)于二代BTK抑制劑澤布替尼，榮膺孤兒藥資格、快速通道資格、突破性療法等多項FDA的認定榮譽(yù)，有望成為我國真正意義上的首個(gè)被FDA批準的原創(chuàng )新藥。

       此外，BTK抑制劑已經(jīng)成為了血液瘤中最炙手可熱的藥物，2018年依布替尼全球銷(xiāo)售額高達62億美元，趕超來(lái)那度胺無(wú)非是時(shí)間問(wèn)題。

       而在與依布替尼對比中，二代BTK抑制劑澤布替尼更是完全不落下風(fēng)，頗具best-in-class意味。對CLL/SLL的臨床試驗中，贊布替尼的客觀(guān)緩解率高達92%（伊布替尼為83%），套細胞淋巴瘤（MCL）和華氏巨球蛋白血癥（WM），贊布替尼的客觀(guān)緩解率達到了92%！服藥兩年后，伊布替尼組有大約70%患者沒(méi)有進(jìn)展，贊布替尼組更是高達90%以上。

       血液瘤其他管線(xiàn)中，百濟還手握從新基公司合作的來(lái)那度胺（多發(fā)性骨髓瘤）和阿扎胞苷（骨髓增生異常綜合征），加上這次從安進(jìn)公司引入的硼替佐米升級版—卡非佐米（多發(fā)性骨髓瘤）、CD3/19雙特異性抗體藥物博納吐單抗（急性淋巴細胞白血?。?、RANKL抑制劑（骨質(zhì)疏松與骨轉移實(shí)體瘤與血液瘤），一越成為了國內血液瘤創(chuàng )新藥產(chǎn)品最多的公司。百濟神州的多個(gè)產(chǎn)品互為犄角，具有協(xié)同優(yōu)勢，在國內血液瘤競爭日益加劇的市場(chǎng)中游刃有余。

       三

       安進(jìn)產(chǎn)品管線(xiàn)

       遙想安進(jìn)當年，非格司亭初上了，雄姿英發(fā)，羽扇綸巾，談笑間，檣櫓灰飛煙滅。曾經(jīng)與羅氏諾華并駕齊驅的老牌腫瘤勁旅，伴隨著(zhù)核心產(chǎn)品培非格司亭專(zhuān)利到期，如今面對BMS、默沙東等后起之秀也顯得有些黯然失色，不復當年的統治力。

       在錯失PD-1良機后，安進(jìn)則將重心押寶在雙抗領(lǐng)域。此次與百濟合作的過(guò)程中，安進(jìn)也幾乎是拿出腫瘤管線(xiàn)中所有的家底，一代Bite雙抗和二代半衰期延長(cháng)Bite雙抗悉數登場(chǎng)，誠意十足。

       而在協(xié)議中，C位無(wú)疑是如今炙手可熱的KRAS抑制劑AMG510，一個(gè)被譽(yù)為有望締造百億美元規模的小分子抑制劑，也是如今靶向藥物最大的滄海遺珠。

       曾幾何時(shí)，KRAS一直被認為是不可成藥的靶點(diǎn)，堪稱(chēng)靶向藥的珠穆朗瑪，讓業(yè)界愛(ài)恨交加。其在多種腫瘤高突變頻率（97.7%胰 腺癌、44.7%結直腸癌、30.9%肺腺癌……），無(wú)數研究者為之瘋狂；近三十年研發(fā)現狀慘淡讓無(wú)數后來(lái)者望而退步，巨大的研發(fā)難度可想而知。

       其研發(fā)最主要的難度：①缺少足夠大的可伸縮口袋，小分子抑制劑很難進(jìn)入；②RAS與正?？沙伤幖っ福‥GFR等）相比，對于A(yíng)TP結合親和力上高了百萬(wàn)級別，加上ATP的高濃度。小分子KRAS競爭抑制劑研發(fā)宛如黃粱美夢(mèng)，鏡花水月，可望不可即。

       直到KRAS G12C突變重新開(kāi)始喚醒了大眾的信心：G12C突變后存在適當大小的口袋、GTP與KRAS的親和力顯著(zhù)降低，具備了研發(fā)的可能性。

       AMG510作為第一個(gè)KRAS抑制劑備受矚目，2019WCLC會(huì )議上，安進(jìn)公布了其I期臨床試驗數據， 23例NSCLC患者ORR創(chuàng )下史上新高，達到48%，而DCR更是達到96%！

       根據協(xié)議規定，百濟神州在合作期內享有上述所有產(chǎn)品的市場(chǎng)權限，到期后有權獲得每款產(chǎn)品（不包括AMG 510）在中國以外的全球銷(xiāo)售的特許使用費。AMG 510是否正具備超級重磅炸 彈的潛質(zhì)，也讓業(yè)界浮想聯(lián)翩。

       總結

       百濟神州與安進(jìn)的27億美元聯(lián)姻，是全球生物制藥企業(yè)和中國生物制藥企業(yè)之間迄今為止金額最大、涉及產(chǎn)品與管線(xiàn)藥物最多的交易。這次的捆綁合作，無(wú)疑是巨大的商業(yè)成功。

       百濟神州短時(shí)間拿下多個(gè)創(chuàng )新藥品種，27億美元的現金流進(jìn)一步補充了財政收入，國際知名度與商業(yè)價(jià)值與日俱增，成為了國內當之無(wú)愧的biotech龍頭企業(yè)。安進(jìn)27億美元手握百濟20%股權，一舉打開(kāi)了國內的銷(xiāo)售+審批+研發(fā)的渠道，還將全球多個(gè)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)費用分攤給了百濟。

       相比于全球化一流的研發(fā)水準、百濟神州在商業(yè)推廣能力與恒瑞、齊魯、天晴等傳統藥企相比可謂是差強人意。如果說(shuō)以前的困境來(lái)自于產(chǎn)品過(guò)少，這次與安進(jìn)的合作，無(wú)疑給百濟神提供了一次觸底反彈的機會(huì )。股市起伏，波譎云詭，百濟能否擺脫大家的質(zhì)疑，與恒瑞、信達等公司一較高下？安進(jìn)能否絕地反擊，再創(chuàng )往日輝煌？未來(lái)就讓我們拭目以待！

       參考：

       百濟神州官網(wǎng)

       藥渡官網(wǎng)