2019年10月29日，恒瑞醫藥重磅1類(lèi)新藥氟唑帕利膠囊的上市申請獲得CDE承辦受理。據米內網(wǎng)統計，2019年至今已有11個(gè)1類(lèi)新藥申請上市(含新適應癥)，涵蓋抗腫瘤、2型糖尿病、抗丙肝、降血脂、**鎮靜等多個(gè)治療領(lǐng)域，涉及恒瑞、東陽(yáng)光藥、揚子江、海思科等10家企業(yè)。

       表1：2019年至今申請上市的1類(lèi)新藥

       (來(lái)源：米內網(wǎng)MED中國藥品審評數據庫2.0)

       據米內網(wǎng)MED中國藥品審評數據庫2.0，2019年至今共有11個(gè)1類(lèi)新藥(制劑及其關(guān)聯(lián)原料藥以同個(gè)品種計)申請上市(含新適應癥)。5個(gè)品種為申報公司首個(gè)報產(chǎn)的1類(lèi)新藥，包括東陽(yáng)光藥的磷酸依米他韋膠囊、揚子江的注射用磷酸左奧硝唑酯二鈉、海思科的HSK3486乳狀注射液等;從治療領(lǐng)域看，抗腫瘤領(lǐng)域是藥企布局的重點(diǎn)，2019年至今共有5個(gè)1類(lèi)新藥申請上市。

       氟唑帕利膠囊：搶坐PARP抑制劑"第二把交椅"

       氟唑帕利是恒瑞醫藥與豪森藥業(yè)共同研發(fā)的1類(lèi)新藥，用于治療復發(fā)性卵巢癌。該產(chǎn)品屬于PARP(多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制劑，是全球10大熱門(mén)新藥靶點(diǎn)之一。目前全球共有4款PARP抑制劑獲批上市，分別為阿斯利康的奧拉帕利、Clovis Oncology的蘆卡帕利(魯卡帕利)、Tesaro/再鼎醫藥的尼拉帕利和輝瑞的他拉唑帕利。

       2018年P(guān)ARP抑制劑的市場(chǎng)規模接近10億美元，其中奧拉帕利占據一半以上市場(chǎng)份額。2018年8月，奧拉帕利在中國獲批上市，成為了國內首款小分子靶向PARP抑制劑，彌補了國內近30年來(lái)卵巢癌靶向新藥的空白。

       PARP抑制劑目前已成為國內創(chuàng )新公司的熱門(mén)研究領(lǐng)域，除了恒瑞醫藥的氟唑帕利，再鼎醫藥尼拉帕利的上市申請也于2018年12月獲得CDE承辦受理。PARP抑制劑"第二把交椅"鹿死誰(shuí)手?我們拭目以待！

       西格列他鈉片：新型胰島素增敏劑

       西格列他鈉是微芯生物自主研發(fā)的新一代胰島素增敏劑類(lèi)新分子實(shí)體，從2005年獲批臨床到2019年申請上市，歷經(jīng)14年。據微芯生物年報，截至2018年12月31日，西格列他鈉累計資本化開(kāi)發(fā)支出7341.51萬(wàn)元。

       目前全球有多個(gè)以PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖激活受體)某個(gè)或某兩個(gè)亞型為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑獲批上市，包括以貝特類(lèi)藥物為代表的PPARα激動(dòng)劑，以噻唑烷二酮類(lèi)藥物為代表的PPARγ激動(dòng)劑，以Saroglitazar為代表的PPARα、PPARγ雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。西格列他鈉是全球最早完成III期臨床試驗的PPAR全激動(dòng)劑，可作用于PPARα/γ/δ三個(gè)亞型。

       在2019年6月7日舉行的美國糖尿病協(xié)會(huì )年會(huì )上，西格列他鈉兩項III期確證性臨床試驗結果正式公布：一項是與安慰劑對照的研究(CMAP)，結果顯示西格列他鈉與安慰劑相比，治療24周時(shí)可顯著(zhù)降低2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)，且在52周時(shí)療效持續，總體安全性良好;另一項是與活性藥物對照的研究(CMAS)，結果顯示西格列他鈉顯著(zhù)降低2型糖尿病患者的HbA1c，非劣效于西格列汀，安全耐受性良好。

       由此可見(jiàn)，西格列他鈉不僅可以有效控制血糖，還可以治療患者因糖尿病而伴發(fā)的脂代紊亂和血壓異常，進(jìn)而有益于心血管并發(fā)癥的預防和控制，是一個(gè)新型且更為綜合的2型糖尿病藥物治療手段。

       注射用卡瑞利珠單抗：多個(gè)適應癥落地開(kāi)花

       2019年5月，恒瑞醫藥的注射用卡瑞利珠單抗獲批用于治療復發(fā)難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，成為第3款獲批上市的國產(chǎn)PD-1。據米內網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫，目前恒瑞醫藥正在中國開(kāi)展卡瑞利珠單抗單藥或聯(lián)合不同的治療手段的試驗近40項，涵蓋肝細胞癌、非小細胞肺癌、胃癌、鼻咽癌、食管鱗癌等適應癥，其中有超過(guò)10項已經(jīng)啟動(dòng)III期臨床。

       表2：注射用卡瑞利珠單抗已提交上市申請的適應癥

       (來(lái)源：整理自ESMO、ASCO等)

       除了已經(jīng)獲批上市的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應癥，恒瑞醫藥已提交肝細胞癌、晚期食管鱗癌、晚期或轉移性非鱗癌非小細胞肺癌3個(gè)新適應癥的上市申請并獲得CDE承辦受理，且均被納入優(yōu)先審評。據公開(kāi)數據顯示，注射用卡瑞利珠單抗在3個(gè)新適應癥上均顯示出較高的有效性和安全性。

       截至2019年9月，恒瑞醫藥在卡瑞利珠單抗項目上已投入研發(fā)費用約6.38億元。隨著(zhù)多個(gè)適應癥落地開(kāi)花，該產(chǎn)品未來(lái)市場(chǎng)增長(cháng)潛力值得期待。

       注射用磷酸左奧硝唑酯二鈉：揚子江首個(gè)1類(lèi)新藥

       磷酸左奧硝唑酯二鈉為硝基咪唑類(lèi)抗生素，是奧硝唑左旋異構體磷酸酯衍生物的鈉鹽，為已上市左奧硝唑的前藥。從最初的甲硝唑，進(jìn)一步結構優(yōu)化成為替硝唑，最終發(fā)展至第三代硝基咪唑類(lèi)抗生素——奧硝唑，其藥物不良反應不斷降低。

       圖1：中國公立醫療機構終端三代硝基咪唑類(lèi)抗生素銷(xiāo)售情況(單位：億元)

       (來(lái)源：米內網(wǎng)中國公立醫療機構終端競爭格局)

       據米內網(wǎng)數據，目前臨床最常用的硝基咪唑類(lèi)抗生素為甲硝唑，不過(guò)近幾年來(lái)在中國公立醫療機構終端的銷(xiāo)售額逐年遞減，2018年實(shí)現銷(xiāo)售額33.76億元。作為甲硝唑的左旋異構體，左奧硝唑憑借其副作用更小的優(yōu)勢不斷搶占奧硝唑的市場(chǎng)份額。

       磷酸左奧硝唑酯二鈉是對左奧硝唑進(jìn)行化學(xué)結構修飾形成的新的化合物，藥代動(dòng)力學(xué)研究表明磷酸左奧硝唑酯二鈉在體內可以迅速分解為左奧硝唑，發(fā)揮抗厭氧菌和微生物的藥效作用的同時(shí)，避免靜脈炎的發(fā)生及**降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。

       注射用重組人紐蘭格林：全球首創(chuàng )、全新靶點(diǎn)抗心衰藥

       重組人紐蘭格林是由澤生科技自主研發(fā)的國際首創(chuàng )(First-in-Class)基因工程生物創(chuàng )新藥，用于治療輕、中度慢性心力衰竭。該產(chǎn)品通過(guò)全新靶點(diǎn)與作用機制，直接作用于受損的心肌細胞，修復心肌結構，改善其收縮及舒張功能。

       澤生科技于2012年啟動(dòng)評價(jià)重組人紐蘭格林對慢性心衰患者死亡率影響的III期臨床試驗，并完成了679例病例的入組。經(jīng)過(guò)3個(gè)臨床試驗共計1361例受試者的結果顯示，重組人紐蘭格林能使目標患者一年期的全因死亡率降低62%。

       近年來(lái)，我國心血管疾病問(wèn)題日益凸顯，推動(dòng)相關(guān)市場(chǎng)擴容。米內網(wǎng)數據顯示，2018年中國公立醫療機構終端心血管系統化藥市場(chǎng)已超千億元。心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，抗心衰藥物是亟需深耕細作的市場(chǎng)。目前國內市場(chǎng)抗心衰藥物主要包括強心劑(含洋地黃類(lèi)及非洋地黃類(lèi))、血管緊張素轉化酶抑制劑、β-阻滯劑、利尿劑等，注射用重組人紐蘭格林若能獲批上市，將給患者提供新的的用藥選擇。

       海澤麥布片：挑戰默沙東超$10億品種

       海澤麥布是海正藥業(yè)研發(fā)的1類(lèi)新藥，作用靶點(diǎn)為小腸刷狀緣轉運蛋白NPC1LI，可選擇性地抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝 臟中的轉運，使得肝 臟膽固醇貯量降低，增加血液中膽固醇的清除。這種作用機制使得海澤麥布可與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(lèi)降脂藥)形成互補，聯(lián)合使用后可以更有效地改善血清中的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇等水平。

       目前國外已上市的與海澤麥布同一作用靶點(diǎn)藥物為默沙東的依折麥布(ZETIA)，該產(chǎn)品主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥和純合子谷甾醇血癥(或植物甾醇血癥)治療。據米內網(wǎng)數據，依折麥布在2013年達到全球銷(xiāo)售峰值，實(shí)現銷(xiāo)售收入26.58億美元。該產(chǎn)品于2006年獲批進(jìn)入國內市場(chǎng)，2018年在中國公立醫療機構終端銷(xiāo)售額為3.41億元，同比增長(cháng)134.92%。

       II期臨床試驗結果顯示，海澤麥布在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)上與安慰劑組相比有統計學(xué)差異;在與陽(yáng)性對照組(依折麥布)相比，LDL-C下降率趨勢無(wú)統計學(xué)差異。海澤麥布各劑量組不良事件嚴重程度、不良反應發(fā)生率與安慰劑、依折麥布組相比均無(wú)統計學(xué)差異。截至2019年3月，海正藥業(yè)在海澤麥布研發(fā)項目上已投入約2.51億元。

       鹽酸恩莎替尼膠囊：首個(gè)國產(chǎn)ALK抑制劑

       鹽酸恩莎替尼是貝達藥業(yè)研發(fā)的擁有完全自主知識產(chǎn)權的化合物，是一種新型強效、高選擇性的第二代間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，可用于非小細胞肺癌(NSCLC)，非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤、中樞神經(jīng)系統腫瘤、黑色素瘤等。

       截至目前，全球共有5款ALK抑制劑獲批上市，其中3款已獲批進(jìn)入國內市場(chǎng)，分別是輝瑞的克唑替尼(2013年1月獲批)、諾華的塞瑞替尼(2018年6月獲批)和羅氏的阿來(lái)替尼(2018年8月獲批)。

       圖2：中國公立醫療機構終端克唑替尼銷(xiāo)售情況(單位：萬(wàn)元)

       (來(lái)源：米內網(wǎng)中國公立醫療機構終端競爭格局)

       據米內網(wǎng)數據，克唑替尼獲批進(jìn)入國內市場(chǎng)后，銷(xiāo)售額逐年上漲，2018年在中國公立醫療機構終端的銷(xiāo)售額突破3億元，同比增長(cháng)70.55%。2018年10月，克唑替尼通過(guò)國家談判進(jìn)入乙類(lèi)全國醫保，未來(lái)有望進(jìn)一步放量。

       恩莎替尼的上市申請主要基于在中國開(kāi)展的II期臨床研究，結果顯示，恩莎替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%，顱內ORR為66.7%，顱內病灶控制率達92.8%。該臨床數據與阿來(lái)替尼的二線(xiàn)治療數據相當(ORR為44%，顱內ORR為61%)。該產(chǎn)品若成功上市，將成為首個(gè)上市的國產(chǎn)ALK抑制劑。

       來(lái)源：米內網(wǎng)數據庫、上市公司公告