在亞特蘭大舉行的美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )/風(fēng)濕病衛生專(zhuān)業(yè)人員協(xié)會(huì )（ACR/ARP）2019年年會(huì )上，輝瑞公布了Xeljanz（tofacitinib）治療2-18歲以下幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）患者關(guān)鍵性III期臨床研究A3921104（NCT02592434）的結果。
數據顯示，在伴有多關(guān)節病程的JIA（pcJIA）患者中，與安慰劑相比，Xeljanz治療顯著(zhù)降低了疾病耀斑發(fā)生率、推遲了耀斑發(fā)生時(shí)間、改善了疾病體征/癥狀和身體功能、在疾病活動(dòng)度方面具有持續的臨床意義的改善，安全性與治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）成人患者中的安全性一致?；谠撗芯拷Y果，輝瑞計劃在2020年向美國FDA提交Xeljanz治療pcJIA的新適應癥申請。
A3921104是一項隨機、雙盲、安慰劑對照停藥研究，包括兩個(gè)部分。在導入期，所有患者接受為期18周的開(kāi)放標簽Xeljanz治療。在18周導入期結束時(shí)，只有達到至少JIA ACR30緩解的患者被隨機分配進(jìn)入為期26周的雙盲、安慰劑對照、撤出期，以1:1比例隨機分配繼續接受Xeljanz或停藥Xeljanz并接受安慰劑治療直至第44周研究結束。研究評估了Xeljanz作為5毫克片劑或1毫克/毫升口服溶液每日2次（BID）的療效和安全性，給藥劑量根據患者體重進(jìn)行調整：體重＜40公斤，2-4毫克BID；體重≥40公斤，5毫克BID。
主要終點(diǎn)是治療44周的疾病耀斑發(fā)生率，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是治療第44周時(shí)的JIA ACR50/30/70緩解率、兒童健康評估問(wèn)卷殘疾指數（CHAQ-DI）相對第二階段基線(xiàn)的變化。研究中，疾病耀斑定義為：JIA核心集（JIA臨床試驗中使用的結果評估工具）中六個(gè)變量中至少有三個(gè)變量惡化30%或更多。
在導入期，共225例患者入組并接受了Xeljanz治療，其中包括：伴多關(guān)節病程JIA（pcJIA，n=184）、銀屑病關(guān)節炎（PsA，n=20）或末端炎相關(guān)關(guān)節炎（ERA，n=21）。在治療第18周，173/225（76.9%）患者進(jìn)入第二部分（pcJIA，n=142；PsA，n=15；ERA，n=16）。
數據顯示，研究達到主要終點(diǎn)：在pcJIA患者中，至第44周，在研究第二部分中Xeljanz治療組疾病耀斑發(fā)生率顯著(zhù)低于安慰劑組（29.2% vs 52.9%；p=0.0041；圖1a）。JIA ACR50/30/70緩解率（圖1b）以及CHAQ-DI從第二部分基線(xiàn)的變化（圖1c），Xeljanz治療組均高于安慰劑組，具體數據為：JIA ACR30緩解率（70.0% vs 47.1%；p=0.0060）、JIA ACR50緩解率（65.7% vs 47.1%；p=0.0267）、JIA ACR70緩解率（54.3% vs 37.1%，p=0.0418）、CHAQ-DI（-0.09 vs +0.03；p=0.0292）。
在第二部分，Xeljanz治療組發(fā)生疾病耀斑（發(fā)病期間疾病活動(dòng)增加稱(chēng)為耀斑）的時(shí)間較安慰劑組推遲（p=0.0037；圖1d）。在第44周，采用JIA ACR核心集變量相對第一部分基線(xiàn)的變化進(jìn)行評估，Xeljanz與安慰劑相比在減少pcJIA體征和癥狀方面具有更大的療效（圖1e）。從第二部分的早期時(shí)間點(diǎn)開(kāi)始，安慰劑組疾病活動(dòng)度（采用JADAS27-CRP評估）惡化，而Xeljanz治療組疾病活動(dòng)度保持穩定（圖1f）。
研究中，Xeljanz治療患者和安慰劑患者中的安全性相似（表2），不良事件發(fā)生率分別為77.3%和74.1%，嚴重不良事件發(fā)生率分別為1.1%和2.4%。最常見(jiàn)的不良事件為上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、惡心、發(fā)熱、病情惡化、嘔吐和JIA。沒(méi)有發(fā)生死亡、主要心血管不良事件（MACE）、惡性腫瘤、血栓形成、機會(huì )性感染或肺結核病例。整個(gè)研究過(guò)程中，Xeljanz治療組發(fā)生兩例帶狀皰疹和四例嚴重感染。
Xeljanz是一種口服JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT通路，該信號通路是近年來(lái)發(fā)現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。
在美國，Xeljanz于2012年獲批，成為上市的首個(gè)JAK抑制劑。該藥已被批準三個(gè)適應癥：治療中度至重度活動(dòng)性RA成人患者；治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節炎成人患者；治療中度至重度潰瘍性結腸炎成人患者。當前，輝瑞正在推進(jìn)一個(gè)龐大的臨床項目，評估Xeljanz用于多種免疫介導性炎癥疾病的治療。
科睿唯安：JAK抑制劑競爭格局
當前，Xeljanz是JAK抑制劑領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊。根據輝瑞在10月底發(fā)布的業(yè)績(jì)報告，Xeljanz今年前9個(gè)月銷(xiāo)售額16.34億美元，較2018年同期增長(cháng)34%，其中美國市場(chǎng)增長(cháng)25%、國際市場(chǎng)增長(cháng)69%。
然而，圍繞Xeljanz高劑量（10mg）的安全性問(wèn)題一直不斷。特別是今年上半年，美國FDA和歐盟EMA因肺栓塞和死亡率不平衡均對10mg Xeljanz發(fā)布了安全警告和限制，這無(wú)疑會(huì )對Xeljanz的商業(yè)前景帶來(lái)不利影響。另一方面，禮來(lái)Olumiant、艾伯維Rinvoq、吉利德預期上市的filgotinib，都將對Xeljanz施加更大的競爭壓力。特別是Rinvoq和filgotinib，這2款藥物在臨床研究中表現出了高安全性。
參考來(lái)源：
1、PFIZER ANNOUNCES RESULTS OF PHASE 3 STUDY FOR XELJANZ? (TOFACITINIB) IN JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS AHEAD OF PRESENTATION AT 2019 AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY/ASSOCIATION OF RHEUMATOLOGY PROFESSIONALS ANNUAL MEETING
2、科睿唯安：2019 這7款藥最值得關(guān)注！
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