今日，Alnylam的Givosiran（商品名Givlaari）被FDA批準用于一種叫做急性肝卟啉?。ˋHP）的超級罕見(jiàn)病，成為第二個(gè)在美國上市的RNAi藥物。這個(gè)批準是根據一個(gè)叫做ENVISION的三期臨床試驗，使用Givlaari六個(gè)月比安慰劑降低74%的發(fā)病頻率、一半患者完全沒(méi)有發(fā)病。今天的批準比2020年二月的PDUFA日期提前了4個(gè)月，以至于A(yíng)LNY說(shuō)有點(diǎn)措手不及、不過(guò)還是會(huì )馬上開(kāi)始提供這個(gè)藥物。Givlaari定價(jià)每年57.5萬(wàn)美元，打折后44.2萬(wàn)。和第一個(gè)上市的Onpattro一樣，Givlaari將根據患者受益程度調整價(jià)格。另外Givlaari還將根據受益人數調整價(jià)格，如果人數超出預期值將打折力度會(huì )增加，這是首款所謂prevalence-based定價(jià)藥物。Givlaari此前獲得優(yōu)先審批和突破性藥物地位，預計峰值銷(xiāo)售6-7億美元。
AHP是個(gè)超級罕見(jiàn)常染色體顯性遺傳疾病，因為一種叫做膽色素原脫氨酶(PBGD)的蛋白功能不全而導致卟啉類(lèi)化合物代謝紊亂。PBGD 有400多種已知變異、全部導致功能喪失，但患者還有另一個(gè)非變異拷貝提供部分PBGD。AHP因為癥狀模糊（腹痛）所以診斷困難，現在歐美估計只有3000患者。但隨著(zhù)診斷技術(shù)的發(fā)展和醫生對這個(gè)疾病的關(guān)注、AHP診出率可能會(huì )上升。Givlaari雖然沒(méi)有黑框警告、但臨床試驗中轉氨酶升高是個(gè)常見(jiàn)副作用。專(zhuān)家認為Givlaari在3-5%嚴重患者的受益最大，所以上市后能有多少患者現在難以預測。
因為患者可能極少所以這個(gè)產(chǎn)品定價(jià)極高。有人會(huì )問(wèn)為什么一小瓶藥水值3.9萬(wàn)美元，這如同問(wèn)為什么樂(lè ) 透彩6個(gè)普通阿拉伯數字值一億美元。因為其它幾億數字組合一文不值，而在制藥業(yè)找到這個(gè)獨特組合需要投資者冒極大的風(fēng)險、組織大量高端人才參與。理論上你可以說(shuō)如果你認為藥物太貴你可以選擇疾病，但實(shí)踐中藥廠(chǎng)也要考慮社會(huì )的反應。最近美國幾個(gè)重磅政客提出強制降低超貴藥物價(jià)格，雖然可能性極小但反映新藥供求矛盾的激化程度。按質(zhì)論價(jià)和今天提出的按人頭論價(jià)也是制藥業(yè)在新藥高成本和社會(huì )承受能力夾縫中的定價(jià)創(chuàng )新。
Givlaari也是第一個(gè)應用GalNac技術(shù)上市的RNAi藥物，第一個(gè)上市的Onpattro用的是**較大的脂質(zhì)體遞送技術(shù)。RNAi藥物能在不到20年內不鳴則已一鳴驚人，成熟速度高于A(yíng)SO和基因療法，GalNac是關(guān)鍵貴人。GalNac受體ASGPR不僅在肝細胞選擇性表達、增加治療窗口，而且表達水平超高、運載效率和吞吐量也高于其它受體。雖然這令RNAi藥物目前主要局限在肝 臟疾病，但肝 臟的疾病并不少見(jiàn)，包括PCSK9這樣常見(jiàn)大眾病靶點(diǎn)。當然現在也有報道肝外疾病如妊娠毒血癥的RNAi成功在臨床前模型顯示療效，也有Dyne這樣的公司在探索肌肉疾病的RNAi新藥。ALNY自己的第三個(gè)RNAi藥物lumasiran明年有望上市，昨天提到同樣有望明年上市MDCO的Inclisiran也是ALNY發(fā)現并還有一定權益。When it rains， it pours。
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