中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示，安進(jìn)/優(yōu)時(shí)比抗硬骨素蛋白（sclerostin）的單抗新藥Romosozumab注射液的臨床試驗申請獲得默示許可，具體適應癥為：治療高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。
全球首款獲批上市的anti-sclerostin單抗
骨質(zhì)疏松癥是一種由骨骼密度和質(zhì)量下降引起的疾病。骨質(zhì)疏松癥會(huì )讓人的骨骼變弱變脆，很大程度增加了骨折的風(fēng)險。骨質(zhì)的丟失是消無(wú)聲息的漸進(jìn)過(guò)程，因此在首次骨折前通常無(wú)任何癥狀。據統計，在全球范圍內，有三分之一的女性和五分之一的男性面臨骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險。骨質(zhì)疏松癥的治療和維持，特別是在骨折后的情況下，仍有巨大的進(jìn)步空間。
Romosozumab是安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)的抗硬骨素蛋白的單抗藥物，可抑制骨硬化蛋白的活性，從而同時(shí)加速骨形成并減少骨吸收，開(kāi)發(fā)用于男性、女性骨質(zhì)疏松癥治療。骨硬化蛋白是一種分泌性糖蛋白。體內研究證明，骨硬化蛋白特異性地表達于骨細胞中，并抑制成骨細胞的骨形成。通過(guò)拮抗骨硬化蛋白可以緩解骨質(zhì)疏松的癥狀，這為臨床治療骨質(zhì)疏松等疾病提供了新思路與新方法。
2019年1月，romosozumab在日本收獲全球首個(gè)上市批準，用于降低骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險并增加骨密度。同月，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比宣布romosozumab獲得美國FDA骨、生殖和泌尿外科藥物咨詢(xún)委員會(huì )（BAUDAC）的強力支持（18:1）。美國FDA正式批準romosozumab上市，用于治療絕經(jīng)后女性伴高骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥，商品名為Evenity?。Romosozumab也成為全球首款獲批上市的抗sclerostin單克隆抗體藥物。
FDA的批準是基于romosozumab兩項關(guān)鍵3期試驗（FRAME和ARCH）的研究數據。FRAME（NCT01575834）是一項多中心、國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究試驗，在7180名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性患者中開(kāi)展。結果表明，與對照組相比，接受治療12個(gè)月后，Evenity能夠將新椎體骨折風(fēng)險降低73%（p<0.001）；接受治療24個(gè)月后，Evenity能夠將新椎體骨折風(fēng)險降低75%（p<0.001）。
ARCH（NCT01631214）是一項隨機、雙盲、阿侖膦酸鈉（alendronate）對照試驗，在4093名有既往骨折史，骨折風(fēng)險高，絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥患者中開(kāi)展。在12個(gè)月的Evenity治療（210mg）后，再進(jìn)行至少12個(gè)月的阿侖膦酸鈉（70mg）治療。結果表明，基于Evenity的治療方案與阿侖膦酸鈉單藥相比，在治療24個(gè)月后能將新椎體骨折風(fēng)險降低48%（p<0.001）。
目前，Evenity還在韓國被批準用于骨折高危男性和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者，在加拿大被批準治療骨折高危絕經(jīng)后女性治療骨質(zhì)疏松癥。
心血管風(fēng)險是“硬傷”
事實(shí)上，romosozumab在美國的審評之路經(jīng)歷了約兩年9個(gè)月。2016年7月，基于基于FRAME臨床數據，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比首次向FDA遞交了romosozumab的上市申請。一年后（2017年7月），FDA發(fā)出完全回復函要求補充遞交最新臨床試驗數據。2018年7月，安進(jìn)和優(yōu)時(shí)比第2次向FDA遞交了romosozumab上市申請。
此外，FDA批準Evenity的標簽里將其批準僅限于高危骨折的絕經(jīng)后婦女，并建議醫生限制使用至12個(gè)月。同時(shí)伴有一個(gè)黑框警告，提示該藥可能會(huì )增加心肌梗死（心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險。FDA還要求開(kāi)展上市后研究，評估Evenity在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者中的心血管安全性，包括一項為期5年的觀(guān)察性可行性研究，隨后可能進(jìn)行一項比較安全性研究。
Romosozumab的心血管風(fēng)險這個(gè)“硬傷”在A(yíng)RCH研究中展露無(wú)疑。與阿侖膦酸組對照，Evenity組的心血管風(fēng)險增加了30%——比較心血管復合終點(diǎn)事件發(fā)生率，Evenity組2.5% vs阿侖膦酸1.9%。
因此，盡管在美國的審評之路曲折但好在終獲批，歐盟則直接將romosozumab 拒之門(mén)外。2019年6月27日，安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比宣布雙方接到通知，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）對romosozumab治療嚴重骨質(zhì)疏松癥的上市申請給予了“不建議批準”的意見(jiàn)。拒絕批準的理由主要是擔心接受romosozumab的患者出現嚴重心臟或循環(huán)系統（如心臟病發(fā)作或中風(fēng)）的風(fēng)險增加。
其他主要anti-sclerostin抗體研發(fā)進(jìn)展
除了romosozumab，同類(lèi)抗體中禮來(lái)LY2541546，Mereo BioPharma的setrusumab處于臨床階段，是目前臨床階段值得關(guān)注的兩款產(chǎn)品。國內企業(yè)同類(lèi)抗體開(kāi)發(fā)企業(yè)較少，恒瑞醫藥SHR-1222處于1期臨床，是國內anti-sclerostin抗體開(kāi)發(fā)領(lǐng)先的一個(gè)產(chǎn)品。
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