12月4日，日本制藥巨頭安斯泰來(lái)宣布將以每股60美元、總值30億美元收購美國基因療法公司Audentes，這個(gè)價(jià)格相當于昨天收盤(pán)價(jià)溢價(jià)110%。Audentes的主要臨床資產(chǎn)是一個(gè)治療罕見(jiàn)肌小管病變（XLMTM）的MTM1基因療法 AT132, 現在在二期臨床。另外 Audentes還有兩個(gè)罕見(jiàn)肌肉疾病基因療法和幾個(gè)尚在臨床前階段的藥物包括DMD療法。安斯泰來(lái)則有兩個(gè)小分子罕見(jiàn)肌肉疾病藥物在臨床開(kāi)發(fā)階段，即SMA藥物reldesemtiv和DMD藥物ASP0367。
XLMTM是一個(gè)X-染色體遺傳疾病，所以主要發(fā)生在男性，發(fā)病率為1/50，000。XLMTM因為一個(gè)叫做MTM1的基因變異造成，這個(gè)基因表達一個(gè)叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失會(huì )導致肌肉細胞發(fā)生異常。MTM1是個(gè)高度保守基因、從蟲(chóng)子到人都有，而且是個(gè)功能廣泛的磷酸酶、所以缺失只造成肌肉異常有點(diǎn)意外。當然這個(gè)肌肉異常致死性也很高，50%患者兩歲前死亡。AT132用AAV8載體攜帶一個(gè)正常的MTM1基因。
今年可以算是核酸藥物的崛起之年，不僅有四起較大規模的基因療法技術(shù)收購、RNAi也因為第二款藥物的上市和MDCO被諾華97億美元收購而成為生物技術(shù)萬(wàn)眾矚目的焦點(diǎn)。Audentes雖然讀起來(lái)象a dentist但其拉丁文意為勇猛、股票代號BOLD英文也是勇猛的意思，可見(jiàn)其核心價(jià)值觀(guān)。BOLD產(chǎn)品線(xiàn)與30億美元似乎有點(diǎn)差距，AT132目前只公布了7位患者數據、只有一位用了準備上市的高劑量(3 x 1014vg/kg)。高劑量病毒載體的**現在還是一個(gè)技術(shù)問(wèn)題，上個(gè)月Zolgensma因為猴子**信號臨床試驗被FDA叫停，當然這兩個(gè)療法用的AAV并不相同。
和諾華87億收購AveXis比這個(gè)收購還算便宜，AveXis被收購時(shí)只有15個(gè)患者數據。當然產(chǎn)品線(xiàn)只是收購的一方面，基因療法的大規模生產(chǎn)也是一個(gè)前沿難題。這兩個(gè)小公司雖然產(chǎn)品線(xiàn)并不深厚但CMC都做的非常出色，另外AAV遞送平臺本身也意義重大。當然現在基因療法已經(jīng)成為一個(gè)相對成熟技術(shù)、到了大藥廠(chǎng)來(lái)收購的時(shí)候也是一個(gè)重要因素。有人問(wèn)為什么大藥廠(chǎng)自己從來(lái)不開(kāi)發(fā)這些高新技術(shù)而非等到小公司做好再花冤枉錢(qián)收購，這其實(shí)和你自己不去釀茅臺、造奔馳車(chē)而花高價(jià)去買(mǎi)是一個(gè)道理，每個(gè)公司都有自己擅長(cháng)的領(lǐng)域。
早期的新藥發(fā)現并不知道分子靶點(diǎn)，只能依靠動(dòng)物表型和神農嘗百草式的意外發(fā)現。James Black開(kāi)創(chuàng )了體外干擾靶點(diǎn)為指導的理性藥物設計時(shí)代，但靶點(diǎn)都是表達廣泛的野生型蛋白、糖尿病患者DPP4并無(wú)異常。格列衛、EGFRi等靶向療法進(jìn)一步把目標集中到異常（變異或過(guò)度表達）蛋白，但這個(gè)異常蛋白可能是很多異常中的一個(gè)。而基因療法則更精準到唯一變異蛋白，XLMTM患者除了MTM1變異沒(méi)有其它影響肌肉功能的異常。理性藥物發(fā)現因為這個(gè)變遷增加了成功率，也是現在投資者最愿意資助的項目。當然這個(gè)精準性的代價(jià)是用藥人群的縮小，只有高度未滿(mǎn)足醫療需求才能說(shuō)服支付部門(mén)支付可以收回成本的價(jià)格。今天BOLD的CEO說(shuō)對疾病的清楚理解、早期動(dòng)物數據、和未滿(mǎn)足需求是他下海創(chuàng )業(yè)的主要誘因。但是隨著(zhù)高價(jià)孤兒藥的大量上市，支付部門(mén)還能慷慨多久是個(gè)制藥人士要認真考慮的問(wèn)題。
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