近日，一項刊登在NarureBiotechnology上的研究報告指出，來(lái)自德國維爾茨堡大學(xué)醫學(xué)中心的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現，一種與T淋巴細胞結合的抗體衍生物，可以不受雙重抗原限制，重新定向T淋巴細胞以溶解腫瘤細胞。
T細胞免疫療法正在改變目前癌癥治療的前景。這種療法是通過(guò)采集患者自身的免疫T細胞，然后進(jìn)行體外組織培養，再重新輸入到患者的體內，經(jīng)過(guò)改造的T細胞能夠迅速產(chǎn)生大量的細胞因子，從而具有抑制癌細胞的作用，或者直接殺死癌細胞，從而提高患者的身體免疫力水平。這也是一種比較新型的生物治療技術(shù)，對于有些腫瘤達到了很好的治療功效。然而在治療過(guò)程中，針對性相對比較強，合適的靶抗原是稀缺的，只有極少數的腫瘤類(lèi)型可以運用這種療法。
抗腫瘤單克隆抗體是現代藥物治療中發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。在目前臨床和臨床研究中列出的數百種治療性抗體和抗體衍生物中，有幾個(gè)突出的重點(diǎn)是在惡性細胞中延遲細胞**T淋巴細胞。其中，最先進(jìn)的是將嵌合抗原受體（CARs）轉染到T細胞和雙特異性T細胞結合抗體（BiTEs）中，兩者均使用單鏈可變片段（scFv）作為靶向裝置?？偟膩?lái)說(shuō)，這些抗體衍生物所處理的靶分子是存在于惡性細胞及其未轉化的對應物上的分化抗原，其參與通常會(huì )導致嚴重的癥狀。
科學(xué)家AgnesBanaszek及其團隊的研究中提到，他們制備了一對半體分別針對HLA-A2（VLαCD3單鏈抗體αHLA-A2）和CD45（VHαCD3單鏈抗體αCD45）以及作為對照的BiTE類(lèi)的HLA-A2定向雙特異性抗體（scFvαCD3單鏈抗體αHLA-A2），通過(guò)實(shí)驗發(fā)現兩個(gè)半體的組合刺激供體T細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2），并在290,340和260pm的半最大有效濃度（EC）下裂解腫瘤細胞。相比之下，單獨添加的半體既不刺激細胞因子的釋放，也不誘導T細胞的細胞溶解活性。對于細胞因子誘導，所需的半體濃度大約是作為陽(yáng)性對照的同源BiTE分子（26、30和130?pM）的10倍。BiTE的高活性可能是由于它們完整的CD3結合位點(diǎn)有利于T細胞的有效結合。另一方面，半體首先必須與同源伙伴相關(guān)聯(lián)，才能重建功能性CD3結合模塊。
圖片來(lái)源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy
研究人員為了驗證半體的治療適用性，在第1天用熒光素酶標記的THP-1腫瘤細胞對免疫缺陷NOD/SCIDγ（NSG）小鼠進(jìn)行靜脈注射。在第1天、第22天和第28天靜脈注射健康供體的T淋巴細胞。在第7天移植腫瘤細胞后，每天注射生理鹽水、單獨的半體、兩個(gè)半體的組合或BiTE對照，直到第39天。當所有接受生理鹽水或單一半體的小鼠在53天內迅速發(fā)展為進(jìn)行性疾病并符合安樂(lè )死標準時(shí)，接受半體對或BiTE對照治療的小鼠排斥已存在的腫瘤。有趣的是，在停止每日注射后，兩個(gè)隊列中的一些小鼠體內腫瘤復發(fā)。鑒于臨床經(jīng)驗和眾所周知的長(cháng)期治療以明確疾病控制的需要，這一發(fā)現并非意外。然而，在接受半體對或BiTE對照的小鼠中，總存活時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)。
圖片來(lái)源：On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy
為了探索實(shí)際腫瘤的治療方法，實(shí)驗以Erb-b2受體酪氨酸激酶2（Her2/neu）和表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抗原為靶點(diǎn)。這兩種抗原都與惡性腫瘤密切相關(guān)。EGFR的表達與細胞增殖密切相關(guān)，而Her2/neu在乳腺癌、卵巢癌和其他癌細胞上經(jīng)常增多。還設計了EGFR和Her2/neu反應性半體以及EGFR特異性BiTE控制，并測試了它們將T細胞定向到雙抗原陽(yáng)性乳腺癌細胞系MDA-MB-231的能力。實(shí)驗觀(guān)察到在半體對或BiTE控制存在的情況下，T淋巴細胞的IL-2分泌和溶解活性在體外有實(shí)質(zhì)性的誘導，而單個(gè)半體只在一定程度上刺激了高濃度的T細胞。
半體技術(shù)的組合特性開(kāi)辟了特異性的新思路。它可能允許選擇性地消除不適合當前免疫療法的人類(lèi)癌癥類(lèi)型，并且與旨在增強對靶點(diǎn)親和力的其他雙重或三重抗原特異性策略有本質(zhì)區別。研究人員預測半體技術(shù)將成為一個(gè)普遍適用的療法，用于組合高精度免疫靶向以消除惡性細胞和其他惡性細胞。
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