2019年第61屆美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )（ASH2019）于今年12月7日-10日在美國佛羅里達州奧蘭多召開(kāi)。ASH年會(huì )是全球血液學(xué)領(lǐng)域規模最大最全面的涵蓋惡性與非惡性血液病學(xué)的國際科學(xué)交流盛會(huì )，每年都會(huì )吸引來(lái)自全球100多個(gè)國家2.5萬(wàn)余名血液學(xué)家和其他相關(guān)醫療保健專(zhuān)業(yè)人士參會(huì )。此次會(huì )議上，有多家藥企公布了各自抗癌藥的最新進(jìn)展。

       1、阿斯利康BTK抑制劑Calquence

       此次會(huì )議上，阿斯利康公布了BTK抑制劑Calquence III期臨床研究ELEVATE TN的全部結果。該研究在既往未接受治療（初治）慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者中開(kāi)展，評估了Calquence單藥療法、Calquence+obinutuzumab組合療法、苯丁酸**+obinutuzumab組合療法（一種標準的化學(xué)-免疫療法）的療效和安全性。

       結果顯示，中位隨訪(fǎng)28.3個(gè)月：（1）與苯丁酸**+obinutuzumab組合療法相比，Calquence+obinutuzumab組合療法將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著(zhù)延長(cháng)（中位PFS：未達到 vs 22.6個(gè)月）、24個(gè)月疾病無(wú)進(jìn)展或死亡生存率大幅提高（93% vs 47%）。（2）與苯丁酸**+obinutuzumab組合療法相比，Calquence單藥療法將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS顯著(zhù)延長(cháng)（中位PFS：未達到 vs 22.6個(gè)月）、24個(gè)月PFS率大幅提高（87% vs 47%）。（3）探索性分析顯示，Calquence組合療法和單藥療法在大多數具有高危疾病特征的預先指定亞組患者中具有一致的PFS改善，包括未突變的免疫球蛋白重鏈可變基因（IGHV）、del(11q)和復雜核型。（4）該研究中觀(guān)察到的Calquence安全性和耐受性與該藥已知的概況一致。

       2、羅氏2款雙特異性抗體

       此次會(huì )議上，羅氏公布了2款新型CD20-CD3 T細胞結合雙特異性抗體mosunetuzumab和CD20-TCB治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者的新數據。這2款藥物在結構上是不同的，可同時(shí)結合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，這種雙重靶向可激活并重新定向患者體內的T細胞，通過(guò)釋放**蛋白進(jìn)入B細胞來(lái)以殺死目標B細胞。

       GO29781是一項劑量遞增研究，評估了mosunetuzumab治療R/R NHL患者，入組患者包括接受CAR-T細胞療法后病情復發(fā)或對CAR-T細胞療法有抵抗力患者，這類(lèi)患者的治療選擇非常有限。結果顯示，mosunetuzumab具有令人鼓舞的療效：（1）客觀(guān)緩解率（ORR）方面，惰性NHL為62.7%（n=42/67）、侵襲性NHL為37.1%（n=46/124）。（2）完全緩解率（CR）方面，惰性NHL為43.3%（n=29/67），侵襲性NHL為19.4%（n=24/124）。（3）CR顯示出持久性，82.8%（n=24/29）的惰性NHL患者在初始治療后26個(gè)月內仍處于緩解狀態(tài)，70.8%（n=17/24）的侵襲性NHL患者在初始治療后16個(gè)月內仍處于緩解狀態(tài)。（4）在先前接受過(guò)CAR-T細胞療法的患者中，ORR為38.9%（n=7/18），CR為22.2%（n=4/18）。（5）不良反應方面，28.9%的患者出現細胞因子釋放綜合征（CRS），其中20.0%為1級，1.1%為3級，3級神經(jīng)系統不良事件發(fā)生率為3.7%。

       NP30179是一項劑量遞增I/Ib期研究，評估了CD20-TCB（劑量范圍0.6mg-16mg）聯(lián)合Gazyva/Gazyvaro（obinutuzumab，CD20單抗）治療R/R B細胞NHL患者。結果顯示：（1）ORR為54%（n=15/28），CR為46%（n=13/28）。（2）濾泡性淋巴瘤（FL）的ORR和CR均為66.7%（n=4/6），侵襲性NHL的ORR為50.0%（n=11/22）、CR為40.9%（n=9/22）。（3）所有治療劑量中觀(guān)察到的最常見(jiàn)不良事件為CRS，發(fā)生率為67.9%（n=19/28），大多數事件為低級別（1-2級）。

       3、強生BCMA CAR-T療法JNJ-4528

       此次會(huì )議上，強生公布了BCMA CAR-T療法JNJ-4528治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的Ib/II期CARTITUDE-1研究的初步結果。該研究入組的患者包括：先前已接受至少三種療法、或對蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調節藥物（IMiD）雙重耐藥、或接受過(guò)PI、IMiD和抗CD38抗體，并且在接受最后一種療法治療期間或治療12個(gè)月內病情進(jìn)展的患者。

       來(lái)自Ib期部分的結果顯示，JNJ-4528（中位給藥劑量0.73x10的6次方個(gè)CAR+活T細胞/kg）在既往接受治療方案中位數達5種（范圍：3-18）的R/R MM患者（n=29）中顯示出早期和深度緩解，中位隨訪(fǎng)6個(gè)月，100%的患者獲得緩解，即總緩解率（ORR）為100%，其中有69%的患者達到完全緩解（CR）或更好緩解（66%達到嚴格CR）、86%的患者達到非常好的部分緩解（VGPR）或更好緩解，14%的患者達到部分緩解（PR）。此外，100%的可評估患者在輸注后第28天達到早期微小殘留?。∕RD）陰性狀態(tài)。在6個(gè)月的隨訪(fǎng)中，29例患者中有27例無(wú)進(jìn)展。根據Ib期結果，確定推薦的II期劑量為0.75x10的6次方個(gè)CAR+活T細胞/kg。

       JNJ-4528又名LCAR-B38M，是南京傳奇公司和強生旗下楊森公司共同開(kāi)發(fā)的結構上具有差異化的創(chuàng )新CAR-T療法，含有2種靶向BCMA的單域抗體。JNJ4528被定義為在美國或歐盟國家進(jìn)行開(kāi)發(fā)的試驗藥物，LCAR-B38M被定義為在中國進(jìn)行開(kāi)發(fā)的試驗藥物。

       此次會(huì )議上，南京傳奇公司公布了LEGEND-2研究的長(cháng)期療效和安全性。結果顯示，總緩解率為88%，46%的所有治療患者和64%的MRD陰性CR患者病情無(wú)進(jìn)展。所有接受治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為20個(gè)月（范圍：10-28），MRD陰性CR患者中位PFS為28個(gè)月（范圍：20-31）。

       4、吉利德CD19 CAR-T療法Yescarta

       此次會(huì )議上，吉利德公布了CD19 CAR-T療法Yescarta治療難治性大B細胞淋巴瘤成人患者關(guān)鍵性II期臨床試驗ZUMA-1的新數據，包括Yescarta單次輸注三年后的更新總生存（OS）數據。結果顯示，單次輸注Yescarta后隨訪(fǎng)三年（中位隨訪(fǎng)39.1個(gè)月），有47%的患者（n=47/100）仍然存活，中位OS為25.8個(gè)月。

       會(huì )上也公布了另一項單獨的ZUMA-1安全管理研究（隊列4）的最新結果。該分析中，接受Yescarta治療的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤患者接受了早期類(lèi)固醇干預，以降低嚴重細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統事件的發(fā)生。這項分析中，41例患者接受了Yescarta治療，中位隨訪(fǎng)8.7個(gè)月，73%的患者接受了類(lèi)固醇，76%接受了抗炎藥物Actemra（tocilizumab，托珠單抗）。結果顯示，早期類(lèi)固醇干預降低了≥3級CRS（2%）和神經(jīng)系統事件（17%）的患者百分比，每一項都低于ZUMA-1注冊組（13%CRS，31%神經(jīng)系統事件）的百分比。隊列4中沒(méi)有發(fā)生4級或5級CRS或神經(jīng)系統事件，也沒(méi)有與Yescarta相關(guān)的5級不良事件。

       隊列4的客觀(guān)緩解率（ORR）為73%，完全緩解率（CR）為51%，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為8.9個(gè)月。Yescarta輸注后至少隨訪(fǎng)6個(gè)月，有54%的患者保持緩解，中位總生存期（OS）尚未達到。該隊列數據證實(shí)，早期使用類(lèi)固醇干預可進(jìn)一步改善CAR-T療法的效益/風(fēng)險概況。

       5、強生/艾伯維BTK抑制劑Imbruvica

       此次會(huì )議上，強生與艾伯維公布了Imbruvica治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）的最新數據。

       III期E1912研究的隨訪(fǎng)數據評價(jià)了Imbruvica與利妥昔單抗組合療法、化學(xué)免疫治療方案FCR（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）一線(xiàn)治療較年輕CLL患者（年齡≥70歲）。結果顯示，中位隨訪(fǎng)48個(gè)月，與FCR治療組相比，Imbruvica+利妥昔單抗治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：HR=0.39[95%CI:0.26-0.57]，p＜0.0001）和總生存期（OS：HR=0.34；95%CI:0.15-0.79；p=0.009）均顯著(zhù)提高。≥3級治療相關(guān)不良事件，Imbruvica+利妥昔單抗治療組為70%，FCR治療組為80%（比值比[OR]=0.56；95%CI:0.34-0.90；p=0.013）。

       針對2項III期研究（RESONATE，RESONATE-2）開(kāi)展的一項新的綜合分析證實(shí)了Imbruvica單藥療法早期治療CLL（初治CLL患者n=136，中位年齡73歲；復發(fā)或難治CLL患者n=135，中位年齡65歲）的長(cháng)期療效。在長(cháng)達6年的隨訪(fǎng)中（一線(xiàn)組：59.8個(gè)月；1-2種既往治療組：66.2個(gè)月；≥3種既往治療組：65.1個(gè)月），一線(xiàn)組和1-2種既往治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達到，≥3種既往治療組中位PFS為40.1個(gè)月。

       在早期治療患者中，有很大一部分在60個(gè)月內病情保持無(wú)進(jìn)展或存活（一線(xiàn)：70%；1-2種既往治療組：60%；≥3種既往治療組：33%）。與1-2種既往治療組和≥3種既往治療組相比，一線(xiàn)治療將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險分別降低了34%（HR=0.66，95%CI:0.40-1.09）和68%（HR=0.32，95%CI:0.21-0.49）此外，一線(xiàn)組或1-2種既往治療組的中位總生存期（OS）尚未達到，≥3種既往治療組的中位OS為67.4個(gè)月。在60個(gè)月時(shí)，一線(xiàn)組、1-2種既往治療組、≥3種既往治療組的總緩解率（ORR）分別為92%、96%、88%。