新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(cháng)且艱辛的過(guò)程，日本作為全球第二大創(chuàng )新藥研發(fā)國家，僅次于美國，在1996年至2019年11月，累計批準新藥406個(gè)。10年內僅在日本上市的新藥也被日本公司所包攬。
近10年日本獨家上市的新藥
日本新藥以小分子化藥為主要驅動(dòng)力
日本藥企，包括小野、協(xié)和發(fā)酵麒麟、中外制藥等都成功開(kāi)發(fā)了不少創(chuàng )新生物藥，并獨立或合作在日本和歐美上市。日本藥品市場(chǎng)中包括抗體在內的生物藥銷(xiāo)售占比僅為全球范圍內生物藥的約1/3，批準的抗體藥物約70%也來(lái)自非日本藥企，且僅在日本上市的新藥中小分子化藥占90%。日本由于激勵生物技術(shù)研究商業(yè)化政策不夠完善，主要新藥研發(fā)企業(yè)還是以?xún)炔块_(kāi)發(fā)為主，生物新藥研發(fā)速度與歐美小型創(chuàng )新藥企相比較慢。
日本本土生物藥占比（右）比全球生物藥占比低（左）
獨家上市的3個(gè)抗腫瘤藥在歐美都遭遇滑鐵盧
在過(guò)去的10年里，日本批準的新藥中抗腫瘤藥占比最高，日本獨家上市的抗腫瘤藥僅有3個(gè)。
靶向FLT3-ITD罕見(jiàn)突變的AML小分子藥物Quizartinib是今年唯一僅在日本上市的抗腫瘤藥物，對FLT3-ITD選擇抑制活性高而本被寄予厚望，在EMA獲得孤兒藥和加速審評資格，在FDA獲得突破性療法和快速審評通道資格，但因在這兩個(gè)地區監管機構認為試驗數據有內在的偏差而不予以批準，使得第一三共在FLT3突變的AML的新藥開(kāi)發(fā)上落后于諾華的Midostaurin和安斯泰來(lái)的Gilteritinib。Clinicaltrial上Quizartinib在歐美和中國的臨床試驗仍在進(jìn)行。
Forodesine在2017年獲批用于T細胞淋巴瘤兒科患者，其通過(guò)靶向嘌呤核酸磷酸酶（PNP）以調節鳥(niǎo)苷核酸的磷解反應，導致細胞內核酸代謝失衡，進(jìn)而誘發(fā)T細胞死亡，對B細胞數并無(wú)明顯變化，該基因層面的證據僅支持PNP作為治療靶點(diǎn)的應用，但卻無(wú)法全面反映該靶點(diǎn)的安全性信息。T細胞數量的下降直接導致感染風(fēng)險的上升，部分患者還出現了由EBV病毒感染導致的次發(fā)腫瘤，極大地限制了該藥的臨床應用價(jià)值。因此，在美國和日本都停止了后續開(kāi)發(fā)。
Miriplatin hydrate米鉑是脂溶性鉑類(lèi)，溶于專(zhuān)用混懸液碘化油、肝動(dòng)脈內給藥的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，用于傳統肝動(dòng)脈栓塞化療。由于歐美已有常用順鉑和多柔比星，米鉑在歐美并無(wú)太大的開(kāi)發(fā)和取代價(jià)值，所以目前也僅用于日本患者。
有條件批準上市日本首款獨家基因療法
繼諾華的Kymriah后，今年日本通過(guò)有條件批準上市了第二款，日本自主研發(fā)的基因療法，Collategene，將肝細胞生長(cháng)因子cDNA和將其轉染到人體細胞生成新的血管，用于治療嚴重肢體缺血，每年日本約有15萬(wàn)糖尿病患者肢體缺血面臨截肢風(fēng)險。此療法需要在5年內完成上市后評估獲得完全批準，目前在FDA也獲得突破性療法授予。日本也有各類(lèi)與歐美相似的新藥加快審評政策。
美歐日新藥各類(lèi)加速審評政策比較
比歐美競爭更激烈的SGLT-2抑制劑市場(chǎng)
僅在日本上市的創(chuàng )新藥適應癥中占比最高的是以II型糖尿病為主的內分泌代謝類(lèi)疾病。糖尿病在日本屬于能高度滿(mǎn)足的疾病領(lǐng)域，發(fā)病率高且藥物支出費用高，是糖尿病新藥上市的驅動(dòng)。目前日本市場(chǎng)上有6個(gè)SGLT-2抑制劑單方和3個(gè)復方。
近10年僅在日本上市的新藥治療領(lǐng)域
各類(lèi)SGLT-2抑制劑有效性和安全性差別不大， 最早上市的Ipragliflozin憑借著(zhù)先發(fā)優(yōu)勢，和在2018年與MSD的重磅炸 彈藥物Sitagliptin的推出的復方，銷(xiāo)量持續上升。2014年3月24日一天了批準3個(gè)SGLT-2抑制劑，強生和田邊三菱合作的Canagliflozin和僅在日本上市的Luseogliflozin和Tofogliflozin，相對來(lái)說(shuō)銷(xiāo)售經(jīng)驗不及強生和田邊三菱。
日本市場(chǎng)主要SGLT-2抑制劑銷(xiāo)售額（單位：億日元）
注：2019年數據為根據往年銷(xiāo)售額預測
以解決病毒耐藥和被忽視的感染性疾病為重點(diǎn)
日本對于抗感染性疾病新藥的研發(fā)，主要致力于解決現有病毒耐藥和被忽視的熱帶疾病的感染性疾病新藥的研發(fā)，在新型抗菌制劑領(lǐng)域研發(fā)進(jìn)展較為緩慢。
Lascufloxacin基于傳統喹諾酮類(lèi)藥物進(jìn)行改造，在保證臨床療效的同時(shí)降低副作用，對包括葡萄球菌、鏈球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、嗜肺軍團菌、普氏菌等，其他支原體類(lèi)如肺炎支原體等。Lascufloxacin對于上述致病微生物均有較好的抑制效果，但WHO其他危急致病微生物無(wú)作用Lascufloxacin是喹諾酮類(lèi)的抗生素，目前也在向FDA提出申請。
Fosravuconazole是口服苯三唑類(lèi)抗真菌藥物，在2018年被批準用于甲癬，是近20年來(lái)被批準用于甲癬的新口服療法，同時(shí)，也是唯一用于真菌性足菌腫的開(kāi)發(fā)的新藥，這是一種重要的被忽視的熱帶疾病，不少中重度患者面臨截肢甚至死亡的危險，目前可用藥物酮康唑和伊曲康唑療效有限且不良反應嚴重， Fosravuconazole正在進(jìn)行每周治療與伊曲康唑每天治療的療效對比。
Favipiravir聚合酶抑制劑，其作用機制主要是干擾病毒的合成，是在抑制病毒釋放的奧司他韋的上游，被批準用于用奧司他韋無(wú)效的甲型流感患者，另其名聲大噪的還有抗埃博拉病毒的作用，且被剛果采用作為埃博拉出血熱治療。
2010年日本批準了兩個(gè)抗流感藥物，都為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，一個(gè)是注射劑Peramivir，另一個(gè)是目前僅在日本上市的干粉吸入劑Laninamivir，均可用于對奧司他韋耐藥的流感，前者退燒速度較快，后者為長(cháng)效抑制劑，可僅單次給藥治療，目前也進(jìn)入中國臨床急需境外新藥名單(第二批)。
參考資料：
1、FDA、PMDA官網(wǎng)
2、Pharmadigger數據庫
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