今天AZN和三共在SABCS年會(huì )上公布了其HER2 ADC藥物trastuzumab deruxtecan (DS-8201)的一個(gè)叫做Destiny-Breast01的二期臨床結果。這個(gè)單臂試驗招募184位對已有HER藥物、包括羅氏ADC藥物Kadcyla耐藥的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，結果8201在這些平均失敗6種療法的患者產(chǎn)生61%應答率、其中11位患者為完全應答。中值應答時(shí)間為14.8個(gè)月，PFS為16.4個(gè)月。這個(gè)數據與一期臨床的60%應答率基本一致，是歷史數據的2-3倍。雖然有14%患者發(fā)生肺損傷但專(zhuān)家估計即使有這個(gè)黑框警告也不大會(huì )影響這個(gè)產(chǎn)品的使用。這個(gè)產(chǎn)品峰值銷(xiāo)售預計可達45億美元。
HER2是最早的實(shí)體瘤靶點(diǎn)之一，赫賽汀則是最早的抗體藥物之一、也是最成功的實(shí)體瘤藥物之一。赫賽汀之后陸續上市了HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta、ADC藥物Kadcyla、最近又有Fc改良的margetuximab，或者顯示優(yōu)于赫賽汀或者顯示赫賽汀耐藥后的療效。HER2雙特異抗體ZW25則在乳腺癌以外多種HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤顯示不凡早期療效。顯然使用HER2的最佳辦法仍在探索中，使用哪種殺傷武器、如何選擇性進(jìn)入HER2細胞仍然有優(yōu)化空間。這些后續藥物也將令HER2這個(gè)老靶點(diǎn)繼續改善患者生存，繼續令廠(chǎng)家獲取大量利潤。
這個(gè)8201目前看有望成為HER2新星，不僅在末線(xiàn)療效很好、這個(gè)產(chǎn)品還將與其它HER2產(chǎn)品爭奪早期人群和MBC以外人群。8201為何如此有效可能需要更多的研究才能搞清楚，現在的主流解釋是因為ADC攜帶的細胞毒 藥物密度較高（7-8個(gè)），另外因為是可水解鏈接所以可與抗體分離、進(jìn)入相鄰腫瘤細胞更容易。但是臨床前研究顯示這個(gè)藥物在細胞中**非常一般、在某些裸鼠腫瘤模型也基本無(wú)效，這與其ADC直接殺傷機理有些相悖。但是在免疫功能正常的小鼠模型中8201療效優(yōu)異，不僅清除表達人HER2的小鼠腫瘤細胞、而且產(chǎn)生免疫記憶可以停藥后阻止新移植的腫瘤。這個(gè)免疫記憶不僅可以識別HER2、就連不表達HER的同樣腫瘤也無(wú)法生長(cháng)，可以說(shuō)8201激活過(guò)的免疫系統已經(jīng)殺紅眼了。
HER2抗體的IO作用早有人提出，但如何切入并無(wú)良策。連PD-1、CTLA4抗體這類(lèi)主流IO藥物對乳腺癌效果都不很好，HER2抗體IO能貢獻多少難以估計。雖然Kadcyla也是ADC、但細胞毒部分與8201不是一個(gè)機理，這個(gè)殺傷機理可能免疫原性更強、8201本身細胞**較低也可能減少了對免疫細胞的誤傷。最近幾年制藥工業(yè)上窮碧落下黃泉地尋找新型免疫療法但目前兩手空空，這個(gè)本來(lái)以為完全依賴(lài)直接殺傷的ADC藥物卻可能是個(gè)高效IO療法。雖然這個(gè)結局估計沒(méi)人會(huì )介意，但也反映了新藥發(fā)現準確判斷有多難。
根據早期數據判斷新機理藥物的成功如同審訊一個(gè)語(yǔ)無(wú)倫次喝醉的罪犯，你很難判斷哪句話(huà)是真的、哪句話(huà)是胡說(shuō)。這并不是說(shuō)誰(shuí)在造假、而是早期數據本身高度復雜。腫瘤可以抵御很多貌似致命的侵犯、而真正致死的武器看起來(lái)卻并不一定很?chē)樔?，如PD-1抗體在臨床前很多模型的療效非常一般。HER2這個(gè)巨大金礦開(kāi)始時(shí)并不太引人注目，據說(shuō)當年基因泰克連開(kāi)發(fā)赫賽汀都猶豫了很久。所以AZN今年初以13.5億首付、總值69億美元獲得8201的日本以外全球權益還是顯示了相當的魄力。雖然一期臨床效果不錯，但畢竟這是個(gè)有多個(gè)大小分子藥物的老靶點(diǎn)、畢竟已經(jīng)有一個(gè)HER2 ADC上市。而且臨床前數據也不是非常耀眼，一期臨床結果也不總能重復。當然也可能AZN新任研發(fā)老大Baselga確實(shí)眼光獨到，在馬群中多看了這匹千里馬一眼。
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