12月17日，吉利德公布了一個(gè)叫做ATLAS的NASH二期臨床結果。這個(gè)試驗招募392位嚴重纖維化(F3-F4)的NASH患者，比較ACC2抑制劑firsocostat、FXR受體激動(dòng)劑cilofexor、二者雙藥組合、以及二者分別與ASK1抑制劑selonsertib組合與安慰劑對改善纖維化的影響。結果用藥48周所有用藥組都沒(méi)有顯著(zhù)增加無(wú)NASH惡化、至少改善一級纖維化患者的比例，錯過(guò)該試驗一級終點(diǎn)。但諸多二級終點(diǎn)有部分改善，詳細數據將在以后學(xué)術(shù)會(huì )議上公布。
除了Intercept的FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）今年二月在一個(gè)三期臨床用藥18個(gè)月把至少改善一級纖維化患者比例翻倍（高劑量組23%、對照組12%）外NASH領(lǐng)域改善纖維化進(jìn)展有限，即使奧貝膽酸低劑量組也未能與安慰劑達到統計顯著(zhù)區分。但幾個(gè)藥物、尤其是甲狀腺受體激動(dòng)劑對改善脂肪肝效果不錯。Cilofexor是吉利德以4.7億美元從德國生物制藥公司Phenex收購，因為有奧貝膽酸探路算是個(gè)me-too藥物，因為機理得到驗證所以應該是組合的核心。Firsocostat是12億從Nimbus買(mǎi)來(lái)的，ACC2是個(gè)老牌減肥靶點(diǎn)。ASK1則是個(gè)應激調控蛋白。Selonsertib今年作為單方已經(jīng)失敗兩個(gè)三期臨床，加上其它機理藥物后顯然也未能有太大改善。所以這些組合涵蓋了NASH的不同方面，可以算是圍攻NASH。
NASH是現在最大的技術(shù)可及大眾病，雖然有多個(gè)機理可能從肝脂肪、纖維化、炎癥等幾個(gè)方面改善預后、但也說(shuō)明該疾病的異質(zhì)性和復雜性。理論上上講這樣復雜疾病難以用單靶點(diǎn)藥物控制，所以組合療法應該更有效。組合療法雖然療效可能增加、但出現副作用可能性也增加，對于機理復雜的疾病副作用疊加可能性更大。多數小分子藥物**來(lái)自肝 臟，而NASH是個(gè)肝病。除了單方副作用，藥物相互作用可能性也增加、也限制耐受劑量。最重要的是雖然最后成功的治療方法最可能是藥物組合，但不等于用排列組合圍攻是尋找這些勝利組合的最佳策略。雖然Cilofexor可以算是一個(gè)確證靶點(diǎn)藥物、可以作為組合的支柱，但這個(gè)靶點(diǎn)畢竟效果一般、副作用嚴重。雖然可以做一個(gè)著(zhù)力點(diǎn)但也要求其它組分承擔更多責任。通常更有效的策略是先用每個(gè)單方找一個(gè)較小適用人群，然后再通過(guò)系統優(yōu)化組合擴大適用人群。但這要求我們對病理有足夠理解和可靠的病人分型生物標記，而目前NASH還是一個(gè)籠統的大雜燴。
吉利德在丙肝藥物上掙得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)、能在NASH這個(gè)丙肝后最大肝病打開(kāi)一片天地是理想的結局。無(wú)奈NASH確實(shí)是個(gè)高度復雜疾病，除了今天這幾個(gè)靶點(diǎn)、LOXL2、胱天蛋白酶、Galectin也已經(jīng)在POC試驗失敗。接二連三的失敗可能會(huì )讓吉利德和其投資者失去耐心和信心，專(zhuān)家預測他們可能逐漸淡出這個(gè)領(lǐng)域。退出常見(jiàn)大眾病而進(jìn)入機理相對清楚、支付阻力較小的罕見(jiàn)病是現在一個(gè)潮流，賽諾菲剛剛宣布退出糖尿病、心血管，安進(jìn)也早些時(shí)候退出CNS。吉利德在自身免疫、血液腫瘤、CAR-T等也有較大布局， 加上最近其它一些煩心事，雖然最近幾年在NASH投入非常巨大、買(mǎi)了幾乎所有可能的新機理藥物，但吉利德快刀斬亂麻放棄NASH也是可能的。
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