近年，隨著(zhù)經(jīng)濟和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，預防用**類(lèi)產(chǎn)品的申報量逐年增多，包括非創(chuàng )新性**的研發(fā)也在不斷增加?！吨腥A人民共和國**管理法》的頒布實(shí)施，對**也提出更高的監管需求。但目前我國臨床研發(fā)質(zhì)量和水平參差不齊，給**的有效性和安全性評價(jià)帶來(lái)了諸多挑戰。

       國家藥監局為進(jìn)一步規范和提高**臨床研發(fā)水平，落實(shí)國家關(guān)于加強**質(zhì)量安全監管工作的要求，明確和統一臨床技術(shù)標準，保證同類(lèi)**注冊上市時(shí)具有相似的安全性和有效性，指導非創(chuàng )新性**的臨床研發(fā)和評價(jià)，決定制訂相關(guān)技術(shù)指導原則。

       具體內容如下：

       附預防用**臨床可比性研究技術(shù)指導原則

       一、前言

       為進(jìn)一步規范預防用**（以下簡(jiǎn)稱(chēng)**）臨床試驗和提高臨床研發(fā)水平，保證同類(lèi)**注冊上市時(shí)具有相似的安全有效性，指導非創(chuàng )新性**的臨床研發(fā)和評價(jià)，特制定本指導原則。

       本指導原則所述非創(chuàng )新性**是指已有同類(lèi)**在中國境內上市，其在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已上市同類(lèi)**具有可比性的**。本指導原則適用于采用免疫原性替代終點(diǎn)進(jìn)行有效性評價(jià)的非創(chuàng )新性**。對涉及處方和生產(chǎn)工藝等變更的**，如需要通過(guò)臨床可比性研究進(jìn)一步評價(jià)其變更可行性的，也可參考本指導原則。

       **臨床試驗應嚴格遵守《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國**管理法》，執行《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)規定，按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》（GCP）、《**臨床試驗質(zhì)量管理指導原則》、《**臨床試驗技術(shù)指導原則》、《預防用**臨床試驗的不良事件分級標準指導原則》等相關(guān)要求進(jìn)行。

       本指導原則僅代表當前的觀(guān)點(diǎn)和認識，隨著(zhù)研究和認識的深入將不斷修訂和完善。

       二、臨床試驗前的考慮

       對于非創(chuàng )新性**，在研發(fā)立項時(shí)應充分評估已上市同類(lèi)**臨床使用的有效性和安全性。

       通常應首先進(jìn)行候選**（或稱(chēng)試驗**）與已上市同類(lèi)**（或稱(chēng)對照**）在藥學(xué)和非臨床方面的比對研究，其比較數據結合臨床試驗結果用于評價(jià)兩種**的可比性。

       上市**關(guān)鍵質(zhì)量標準項目的可接受限度（如抗原含量/效價(jià)、病毒滴度、產(chǎn)品及工藝相關(guān)雜質(zhì)等），不僅須根據生產(chǎn)工藝能力、穩定性研究等藥學(xué)研究數據確定，還需結合非臨床研究批次和結果、注冊臨床試驗批次的核定結果及臨床試驗安全有效性結果分析論證其合理性。因此，應在充分考慮生產(chǎn)規模的預期放大、生產(chǎn)工藝地址變更、生產(chǎn)參數調整及產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變異度、產(chǎn)品貨架期降解等因素基礎上，選取在上述因素方面可代表上市生產(chǎn)的試驗**進(jìn)入注冊臨床試驗。建議采用商業(yè)化規模生產(chǎn)的**用于申請上市許可的關(guān)鍵性注冊臨床試驗（含加強免疫）。

       三、臨床試驗設計的一般考慮

       對于非創(chuàng )新性**，臨床試驗的主要目的是評價(jià)該**與對照**在安全有效性方面的可比性。臨床可比性研究方案的設計在符合倫理和科學(xué)要求的同時(shí)，還要考慮近期疾病流行病學(xué)特征（傳播途徑、發(fā)病率等）、已上市同類(lèi)**的應用對所預防疾病流行病學(xué)特征的影響，**應用的覆蓋率以及人群免疫水平等。

       當不同人群的免疫程序、免疫原性特征、評價(jià)標準等存在差異時(shí)，應單獨設計臨床試驗，分別評價(jià)安全有效性。

       （一）隨機對照臨床試驗

       1. 對照**的選擇

       對照**是指已獲得批準在境內上市，擬在臨床試驗中作為參比對照的**。選擇對照**須考慮其具有充分的安全有效性數據，并已在臨床廣泛應用。一般應選擇原研產(chǎn)品作為對照**。選擇非原研產(chǎn)品時(shí)應提供充分、合理的依據。

       原則上，試驗**研發(fā)過(guò)程的各階段應使用相同的對照**（包括藥學(xué)和非臨床研究），以保證研究結果分析的嚴謹性。對照**應符合國家相關(guān)法律法規要求，通常應具有中國的批簽發(fā)檢驗報告等必要的證明性文件，且抗原含量/效價(jià)數值確定。還需考慮試驗**與對照**在目標接種人群、免疫程序、接種途徑/方式等方面的一致性，綜合分析兩者在種子批（菌毒種、基因型和血清型）、細胞基質(zhì)、劑型、試驗前抗原/效價(jià)檢測結果等方面的差異對臨床數據的影響。

       鼓勵采用循證醫學(xué)的方法對擬選用對照**的臨床研究數據進(jìn)行科學(xué)、客觀(guān)的分析并作為制定臨床試驗方案的依據。

       對涉及處方和生產(chǎn)工藝等變更的已上市**，如需開(kāi)展臨床試驗,對照**應考慮選擇變更前的**，進(jìn)行變更前后**的比較研究。

       2. 研究**的管理和質(zhì)量控制

       按法規要求提供的臨床試驗用樣品（即：研究**，包括試驗**和對照**）應編碼清晰、易于辨識，并具備法定的實(shí)驗室檢測機構出具的復核檢驗報告或批簽發(fā)報告，**的名稱(chēng)、批號、規格、制備或生產(chǎn)日期等應與報告一致。建立研究**合規性管理制度，涵蓋**的接收、保管、配制、回收、退還/銷(xiāo)毀、**冷鏈管理以及冷鏈中斷的**處置等各環(huán)節，詳細記錄并體現有效和可追溯的質(zhì)量控制措施。設盲試驗應全程維持盲態(tài)管理。

       建議對注冊臨床試驗現場(chǎng)所使用的試驗**和對照**同步進(jìn)行抗原含量/效價(jià)的復測檢驗。試驗**和對照**的有效期應盡可能保持可比。試驗**的抗原含量/效價(jià)測定結果可以為制定其質(zhì)量標準中檢定項目的安全性上限和有效性下限提供參考以及積累技術(shù)數據。

       3. 免疫原性替代終點(diǎn)

       對于大多數免疫原性與臨床保護效力相關(guān)性明確的**，可采用免疫原性作為有效性評價(jià)替代終點(diǎn)，借助可靠的實(shí)驗室檢測方法并確定合理的臨床有效性判定標準進(jìn)行可比性判斷。在缺少可靠的免疫原性替代終點(diǎn)時(shí)，通常應進(jìn)行臨床保護效力試驗，無(wú)法提供保護效力試驗時(shí)應闡明理由，并提供支持注冊的其他證據。

       當免疫原性評價(jià)指標作為主要的有效性判定終點(diǎn)時(shí)，應合理選擇有代表性的受試人群，并盡可能與臨床應用的目標人群保持一致。有效樣本量應根據試驗目的和研究設計確定，同時(shí)應考慮免疫原性檢測方法的差異性和受試人群免疫反應的變異程度。

       免疫原性替代終點(diǎn)評價(jià)標準的制定應考慮受試人群的基線(xiàn)情況，如人口學(xué)特征、流行病學(xué)本底（易感和非易感人群）等。為準確評價(jià)**誘導的免疫應答水平，在試驗設計時(shí)應基于試驗**的特征，充分考慮**所針對病原在本地區人群中的感染狀況，原則上應選擇易感者作為研究對象，并作為主要評價(jià)人群；評估擬定臨床研究現場(chǎng)的易感者比例，以期獲得符合相關(guān)技術(shù)要求的可評價(jià)數據。

       免疫原性評價(jià)還應在全面分析對照**免疫應答動(dòng)態(tài)規律的基礎上，選擇能較好反映該類(lèi)**免疫原性特征的時(shí)點(diǎn)采集生物樣本，免疫程序和樣本采集時(shí)間應與對照**一致，全面反映試驗**免疫成功率和免疫持久性（或免疫記憶反應）。若有明確的長(cháng)期保護性替代終點(diǎn)和應答水平，原則上應以此作為主要終點(diǎn)和判定標準。

       以體液免疫為主的**，其免疫原性替代終點(diǎn)通常采用接種后免疫應答率（包括抗體陽(yáng)轉率等）和抗體幾何平均滴度（GMT）/幾何平均濃度（GMC）及其增長(cháng)倍數。鑒于免疫學(xué)理論及檢測方法的進(jìn)展迅速，鼓勵同時(shí)開(kāi)展細胞免疫學(xué)指標的探索，更全面地反映**誘導的免疫應答反應。

       4. 安全性

       臨床試驗方案中，應參照國家局發(fā)布的相應指導原則制定統一的安全性評價(jià)標準與方法,主動(dòng)監測和隨訪(fǎng)**的安全性。原則上安全性監測應持續到最后一次**接種后至少6個(gè)月，必要時(shí)可在整個(gè)研究人群或研究亞組中進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)。

       試驗方案中應事先確定**接種后的安全性監測時(shí)間、隨訪(fǎng)點(diǎn)和期限?；?*的特點(diǎn)和類(lèi)型確定監測時(shí)間，接種滅活和重組**主動(dòng)監測期通常不少于7天，減毒活**不少于14天；主動(dòng)和被動(dòng)監測結合收集30天（必要時(shí)更長(cháng)時(shí)間隨訪(fǎng)點(diǎn)）的安全性數據。

       安全性觀(guān)察內容應至少包含已上市同類(lèi)**臨床試驗中的不良反應、臨床應用或文獻中報告的常見(jiàn)不良反應、預期偶見(jiàn)和非預期不良反應。安全性分析內容一般包括總體不良事件、總體不良反應、局部/全身（接種部位/非接種部位）不良反應、其它不良事件（與**無(wú)關(guān)的不良事件）、單個(gè)癥狀（體征、疾病、臨床指標等）、嚴重不良事件等；部分**還需關(guān)注特定的不良事件、非預期的嚴重不良反應（SUSAR）等。分析指標一般包括發(fā)生頻率和嚴重程度。必要時(shí)還應按照發(fā)生時(shí)間、接種劑次、亞組人群（如特定年齡段）進(jìn)行單獨分析。

       可參考國內外同類(lèi)**安全性相關(guān)研究數據、文獻或報告，密切監測和報告研究**發(fā)生的SUSAR和潛在的安全性風(fēng)險；如已有重大安全性風(fēng)險警示或報告，應制定風(fēng)險控制計劃和采取必要措施，以保護受試者安全。應按照相關(guān)要求定期匯總和分析臨床試驗中安全性監測資料。

       （二）批（次）間一致性臨床研究

       批（次）間一致性臨床研究，即采用商業(yè)化規模產(chǎn)品，通過(guò)人體接種后的免疫原性指標來(lái)評價(jià)試驗**連續批次的質(zhì)量穩定及工藝可重復性，保證注冊上市的**質(zhì)量可控。

       通常情況下，應首先使用足夠批次的商業(yè)化規模生產(chǎn)的試驗**，針對批次間生產(chǎn)工藝的一致性和質(zhì)量穩定性，與臨床試驗用批次**進(jìn)行充分的藥學(xué)比對研究。

       對于生產(chǎn)工藝變異度高、或擬上市生產(chǎn)產(chǎn)品與臨床樣品存在一定程度質(zhì)量差異的試驗**，還應對試驗**進(jìn)行多批次間一致性的臨床比較研究。批間一致性臨床研究應包括至少連續三批商業(yè)化規模**，以證明商業(yè)化規模生產(chǎn)的**與臨床試驗用批次**或上市對照**的臨床可比性，并證明各批次**均能夠誘導產(chǎn)生相同的免疫應答。

       臨床一致性比較批次研究數據將為質(zhì)量標準中關(guān)鍵檢定項目的限度（如抗原含量/效價(jià)、病毒滴度上下限的范圍等）的有效性下限和安全性上限提供支持，保證質(zhì)量標準科學(xué)、合理，從而進(jìn)一步保證上市**安全有效，質(zhì)量可控。

       免疫原性評價(jià)的指標和標準參照前述的隨機對照臨床試驗。

       （三）生物樣本檢測的基本要求

       為保證臨床試驗中免疫原性實(shí)驗室檢測結果源數據的準確性、可重復性、可核實(shí)性和不同實(shí)驗室間的可比性，生物樣本檢測分析的全過(guò)程應遵循臨床實(shí)驗室質(zhì)量管理規范的相關(guān)要求。臨床試驗生物樣本檢測應采用經(jīng)過(guò)方法學(xué)驗證的分析技術(shù)和方法，保證有足夠的能力可檢出試驗**與對照**之間可能存在的差異。

       所有實(shí)驗室指標（如血清學(xué)、細胞學(xué)、病原學(xué)等）檢測應按照臨床試驗方案確定的方法和要求在通過(guò)國家實(shí)驗室認可或具備實(shí)驗室資質(zhì)認定的檢測機構進(jìn)行。應提供所有實(shí)驗室檢測方法和分析技術(shù)的選擇依據并進(jìn)行方法學(xué)驗證，嚴格執行實(shí)驗室檢測標準操作規程（SOP）和質(zhì)量控制規程。具體要求可參考國家局發(fā)布的《藥物臨床試驗生物樣本分析實(shí)驗室管理指南（試行）》和國內外相關(guān)指導原則。

       四、臨床試驗設計的統計學(xué)考慮

       **注冊申請的關(guān)鍵性臨床試驗應采用隨機、對照、盲法的試驗設計。統計學(xué)假設檢驗類(lèi)型和檢驗假設應在臨床試驗方案和統計分析計劃中事先明確；原則上，不良事件的歸因、臨床終點(diǎn)事件（如致病病例等）的判定、免疫原性檢測、統計分析計劃的制訂均應在盲態(tài)下開(kāi)展，統計分析應基于統計分析計劃進(jìn)行。

       **臨床可比性研究通常采用非劣效性的試驗設計，**的臨床批（次）間一致性評價(jià)則采用等效性檢驗。等效/非劣效性檢驗一般采用置信區間法，計算率差（絕對風(fēng)險差異，RD）、率比（相對風(fēng)險比，RR）或組間GMT（或GMC）比值的雙側95%置信區間。

       （一）免疫原性比較研究設計

       非劣效/等效界值的確定是試驗設計的關(guān)鍵參數之一。應根據對照**的既往循證醫學(xué)證據由申辦方、主要研究者和統計師共同商定，確定的界值應不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍且相對保守。

       如果采用抗體陽(yáng)轉率作為主要評價(jià)指標，可綜合分析對照**既往臨床研究結果對抗體陽(yáng)轉率進(jìn)行保守估計，一般取其雙側95%置信區間下限的1/20至1/10作為率差的等效/非劣效界值。若采用率比法，抗體陽(yáng)轉率率比（試驗**/對照**）的雙側95%置信區間（等效區間）應包含在（0.8,1.25）內；抗體陽(yáng)轉率率比（試驗**/對照**）的單側97.5%置信區間（非劣效區間）下限應不低于0.8。

       如果采用GMT（或GMC）作為主要評價(jià)指標，一般試驗**/對照**GMT或GMC比值的雙側95%置信區間下限（等效區間）應包含在（0.67,1.5）內；試驗**/對照**GMT或GMC比值的單側97.5%置信區間下限（非劣效區間）應不低于0.67。

       若試驗中涉及多個(gè)主要研究終點(diǎn)（如多價(jià)**的臨床試驗等），試驗設計時(shí)應根據檢驗假設考慮是否對統計學(xué)Ⅰ類(lèi)錯誤進(jìn)行調整。對于多價(jià)**，等效/非劣效界值可在遵循保守原則的基礎上適度放寬，可采用（0.5，2）。

       （二）批間一致性臨床研究設計

       **批（次）間一致性臨床研究通常應對各批次試驗**的免疫原性?xún)蓛杀容^，其結果應達到等效標準，即批次間的差別在臨床可以接受的范圍（等效界值）內。一般要求各批間GMT或GMC比值的95%置信區間落在（1/Δ，Δ）等效界值范圍內（Δ主要為GMT的實(shí)驗室允許的最大檢測誤差）。依據**特點(diǎn)各批間GMT或GMC比值的95%置信區間通常選擇（0.67，1.5）或（0.5，2）作為等效界值；應提供選擇等效界值的依據。批次間一致性試驗的樣本量估算時(shí)應注意Ⅱ類(lèi)錯誤膨脹所致檢驗功效的降低。

       （三）樣本量

       樣本量的估算應符合統計學(xué)和技術(shù)評價(jià)相關(guān)要求。樣本量的確定與設計類(lèi)型、主要評價(jià)指標、等效/非劣效界值、檢驗方法、Ⅰ類(lèi)和Ⅱ類(lèi)錯誤有關(guān)。具體計算方法和過(guò)程中涉及統計量的估計值及依據應在臨床試驗方案中詳細列出。**臨床可比性研究一般應結合對照**的抗體陽(yáng)轉率和/或抗體水平及置信區間進(jìn)行估計。需要注意的是，多價(jià)**臨床試驗中當研究目的為**各價(jià)抗體均須滿(mǎn)足非劣效性要求時(shí)，樣本量的估算應注意對Ⅱ類(lèi)錯誤的調整，以保證試驗有足夠的把握度。

       樣本量的估算還應兼顧考慮安全性，其中試驗**組的樣本量一般應不少于500例。若有同類(lèi)**安全性信號提示存在特定的安全性風(fēng)險時(shí)樣本量估算應盡量保守。

       （四）統計分析人群和缺失值

       統計分析人群應在試驗方案中明確定義。在等效性或非劣效性試驗統計分析時(shí)，可以用符合方案集和全分析集作為分析人群，兩個(gè)分析集所得出的結論通常應一致，否則應分析并合理解釋導致不一致的原因。

       對于以免疫原性作為評價(jià)指標的等效/非劣效試驗，一般應基于易感人群的全分析集和符合方案集的統計分析結果進(jìn)行綜合評價(jià)。

       必要的亞組分析（如年齡層、易感和非易感人群的亞組分析等）應在試驗方案中事先列出。注冊臨床試驗中只有主要終點(diǎn)的統計學(xué)檢驗成立時(shí)亞組分析結果才可以作為支持性結論，否則應該在設計時(shí)考慮對I類(lèi)錯誤的控制。

       免疫原性數據中缺失值的填補應遵循保守的原則，低于檢測限未檢出的數值的填補方法應在方案中注明。免疫原性低于/高于檢測限的數據和**免疫前后抗體倒置等的處理原則上應保守并在試驗方案中事先明確。

       五、數據管理和質(zhì)量保證

       臨床試驗的數據質(zhì)量是評價(jià)臨床研究結果的基礎。數據管理過(guò)程包括數據接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數據鎖定和轉換等環(huán)節，所有涉及數據管理的各步驟均需記錄在案，以保證臨床試驗源數據的可核實(shí)性。數據管理應建立和實(shí)施質(zhì)量保障與評估的措施，明確責任和權限，制定SOP，完善內部質(zhì)量審核和稽查機制，保證質(zhì)量。

       臨床試驗數據的收集和管理可采用多種形式，但須提供相關(guān)資料體現整個(gè)臨床試驗過(guò)程有良好的質(zhì)量控制，如編盲、盲底保存、隨機分配、緊急解盲、數據核查、數據鎖定、盲態(tài)審核和揭盲的SOP和原始記錄等。從試驗數據的采集到數據庫的完成，均應符合GCP的相關(guān)規定，及國家局發(fā)布的《臨床試驗數據管理工作技術(shù)指南》和《臨床試驗的電子數據采集（EDC）技術(shù)指導原則》的相關(guān)要求。

       按現行注冊法規要求應提交所有的臨床試驗數據庫（即鎖定的原始和分析數據庫），并附數據庫結構以及變量賦值說(shuō)明。鼓勵**臨床試驗中采用電子數據采集系統（EDC）以保證數據采集的及時(shí)、準確和完整性。

       六、臨床試驗結果評價(jià)

       **臨床試驗的方案設計、實(shí)施過(guò)程和統計分析均應科學(xué)可行并符合相關(guān)法律法規和管理要求。采用免疫原性替代終點(diǎn)進(jìn)行**臨床可比性評價(jià)時(shí)，還須考慮：

       （一）免疫原性

       免疫原性檢測方法和結果的評價(jià)應與公認的標準一致，在進(jìn)行試驗**和對照**免疫原性結果的比較分析和總結時(shí)，應提供包括免疫前、免疫后血清抗體陽(yáng)轉率、GMT/GMC及其置信區間的數據，還須分析免疫后抗體增長(cháng)倍數。推薦使用反向累積分布曲線(xiàn)（也稱(chēng)逆向累積分布曲線(xiàn)；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈現完整的抗體滴度分布和比較情況，如接種前/后抗體滴度，試驗與對照兩組抗體滴度等。

       （二）安全性

       安全性也是**臨床試驗的重要評價(jià)終點(diǎn)之一。應全面分析試驗**在研究中獲得的安全性數據，評價(jià)**相關(guān)的預期不良事件（不良反應）的特征是否與對照**趨同，在不良反應發(fā)生率和嚴重程度方面應體現優(yōu)勢或與對照**相似；還應與上市同類(lèi)**臨床研究歷史數據進(jìn)行分析比較。

       七、名詞解釋

       1. 注冊臨床試驗：以**上市注冊為目的而進(jìn)行的臨床試驗。

       2. 研究**：指**臨床研發(fā)中所使用的任何**，包括試驗**和對照**。

       3. 等效性試驗（Equivalence Trial）：是指主要目的為確認兩種或多種**預防效果的差別大小在臨床上并無(wú)重要意義的試驗。通常以真正的效果差異落在臨床上可接受的等效性界值上下限之間來(lái)表明等效性。

       4. 非劣效性試驗（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示**作用在臨床上不劣于對照**的試驗。

       5. 全分析集（Full Analysis Set，FAS）和易感者全分析集（mFAS）：FAS是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數據集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得到。mFAS是指由FAS集中所有易感者構成的數據集。

       6. 符合方案數據集（PPS）和易感者符合方案數據集（mPPS）：PPS是指由所有隨機化入組且充分依從于試驗方案者構成的數據集；mPPS是指由所有PPS集中易感者構成的數據集。

       7. 源數據核查確認（Source Data Verification，SDV）：是指評價(jià)記錄在臨床試驗病例報告表中的數據與源數據一致性的行為，以確保所采集數據的完整性、準確性和可靠性，使得臨床試驗項目日后重現成為可能。