2019年12月13日，Horizon Therapeutics宣布FDA皮膚科和眼科藥物咨詢(xún)委員會(huì )12票全票通過(guò)，支持Teprotumumab獲批用于甲狀腺眼病的治療。目前，Teprotumumab正處于FDA的上市審查中，FDA將在2020年3月8日作出決定，如果獲批，這將成為首款治療活動(dòng)性甲狀腺眼病的藥物。
甲狀腺眼?。═hyroid Eye Disease，TED），又稱(chēng)Graves'眼?。℅O），是一種嚴重的、進(jìn)行性的、威脅視力的自身免疫性疾病，該疾病經(jīng)歷最多三年的活躍期后會(huì )進(jìn)入穩定期，長(cháng)發(fā)病于患有甲狀腺功能亢進(jìn)癥或Graves'患者群中。
活躍期TED主要表現為眼球后部炎癥和組織增生，隨著(zhù)疾病進(jìn)展會(huì )導致眼球突出、斜視、復視、甚至失明等嚴重后果。僅活躍期TED可使用皮質(zhì)激素類(lèi)藥物部分緩解病情，FDA還未批準針對性療法。TED轉入穩定期后，炎癥會(huì )消退，而增生組織不會(huì )，患者往往只能接受眼部手術(shù)。
Teprotumumab是Horizon Therapeutics研發(fā)的IGF-1R全人源單克隆抗體，可阻斷IGF-1R，致使患者眼部細胞內的IGF-1和促甲狀腺激素（TSH）活躍水平降低。IGF-1R和促甲狀腺激素受體（TSHR）在TED患者眼眶成纖維細胞中水平偏高，兩者之間存在著(zhù)復雜的信號通路網(wǎng)絡(luò )聯(lián)系，與疾病發(fā)生密切相關(guān)。
FDA已授予Teprotumumab治療活動(dòng)性TED的突破性藥物資格、孤兒藥資格、快速通道資格、優(yōu)先審查資格。
2019年12月13日，FDA皮膚科和眼科藥物咨詢(xún)委員會(huì )舉行會(huì )議，評估Teprotumumab治療活動(dòng)性TED的收益風(fēng)險比，與會(huì )人員12票全票通過(guò)，支持FDA批準Teprotumumab。
基于一項II期研究和臨床III期研究OPTIC的頂線(xiàn)數據，FDA正在審查T(mén)eprotumumab的上市申請，并將在2020年3月8日作出決定。如果獲批，Teprotumumab將成為首款治療活動(dòng)性TED的藥物。
OPTIC（NCT03298867）是一項評估Teprotumumab治療活躍TED患者的有效性、耐受性和安全性的III期研究，共入組了83名患者，隨機分別靜脈輸注Teprotumumab（41名患者）或安慰劑（42名患者），每3周輸注一次，第一次劑量為10 mg/kg，之后的7次每次20 mg/kg。
OPTIC試驗達到主要終點(diǎn)，Teprotumumab顯著(zhù)改善了患者眼球突出或鼓脹表現，并且在所有的次要終點(diǎn)上也展現出明顯改善，安全性數據與之前的II期臨床試驗類(lèi)似，沒(méi)有發(fā)現新的不良反應，具體數據結果如下。
1）主要終點(diǎn)：治療第24周時(shí)，Teprotumumab組有82.9%的患者達到眼球突出或鼓脹相對基線(xiàn)減少≥2 mm，而安慰劑組為9.5%，數據具有統計學(xué)顯著(zhù)差異，p<0.001。
2）次要終點(diǎn)I：眼球突出。治療第24周時(shí)，Teprotumumab組眼球突出相對基線(xiàn)平均減少3.32 mm，安慰劑組為0.53 mm，p<0.001。在所有研究時(shí)間點(diǎn)，Teprotumumab與安慰劑在眼球突出相對基線(xiàn)減少方面均具有統計學(xué)意義。
3）次要終點(diǎn)II：總緩解率。治療第24周時(shí)，Teprotumumab組總緩解率（眼球突出減少≥2 mm以及CAS改善≥2分）顯著(zhù)高于安慰劑組（78% vs 7.1%，p<0.001）。
4）次要終點(diǎn)III：復視。治療第24周時(shí)，Teprotumumab組有68%的患者復視程度較基線(xiàn)水平至少改善一級，安慰劑組比例為29%，p=0.001。
5）次要終點(diǎn)IV：生活質(zhì)量。治療第24周時(shí)，Teprotumumab組Graves'眼病生活質(zhì)量量表（GO-QoL）平均變化為13.79，這一數值在安慰劑組患者為4.43，p<0.001。這些評分表明，與安慰劑相比，Teprotumumab對患者生活質(zhì)量有統計學(xué)和臨床意義的改善（評分改變6分即認為臨床意義上顯著(zhù)改善）。
6）次要終點(diǎn)V：CAS評分（Graves'眼病活動(dòng)評分方法）。治療第24周時(shí)，Teprotumumab組59%的患者CAS評分達到0或1，而安慰劑組的比例為21%，p<0.001。CAS評分從0到7，其中評分0代表Graves'眼病無(wú)腫脹或活性。
7）安全性數據與之前的II期臨床相似，未出現新的不良事件，多數與治療相關(guān)的不良事件（TEAEs）都屬于輕至中度事件（肌肉痙攣、聽(tīng)力損傷、腹瀉和腸易激綜合征等），Teprotumumab組發(fā)現兩例嚴重不良事件，對照組發(fā)現一例嚴重不良事件（SAEs）。
Teprotumumab的III期臨床試驗OPTIC結果令人矚目，安全性數據一如之前。與此前的II期試驗結果一道，展示了Teprotumumab治療活躍期TED的顯著(zhù)臨床收益。
Teprotumumab臨床試驗（II期和III期）入組170名患者，而接受Teprotumumab治療的患者僅為90名，相較于慣常的300名參與者的安全性數據，患者數較少，安全性數據單薄。然而，FDA委員會(huì )還是一致同意Teprotumumab上市，可見(jiàn)其臨床收益及未滿(mǎn)足的患者需求，上市后也可繼續對其進(jìn)行安全性監督研究。目前，Horizon也正在開(kāi)展OPTIC-X擴展研究，以進(jìn)一步了解Teprotumumab的長(cháng)期療效和安全性。
當前的TED患者只能等活躍期結束后進(jìn)入穩定期，再通過(guò)手術(shù)矯正的眼球突出癥狀，Teprotumumab將為活躍期TED患者提供一種新療法，患者眼球突出癥在活躍期即能達到前所未有的減少。
2019年12月13日FDA委員會(huì )的支持是Teprotumumab的上市保障，若獲批，Teprotumumab將會(huì )為首款能夠減少活躍期TED中的眼睛突出的藥物，期待這款療法！
參考來(lái)源：
1. Horizon's eye drug teprotumumab wins FDA panel backing in unanimous vote；
2. FDA Advisory Committee Votes Unanimously to Support the Use of Teprotumumab for the Treatment of Thyroid Eye Disease (TED)
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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