新聞事件
12月31日FDA批準阿斯列康和默沙東的PARP抑制劑Lynparza標簽擴展至胰 腺癌一線(xiàn)化療后的維持療法，用于鉑類(lèi)藥物化療后至少16周無(wú)進(jìn)展的BRCA變異胰 腺癌患者。這個(gè)批準是根據一個(gè)叫做POLO的三期臨床試驗結果，在這個(gè)有154人參與的試驗中Lynparza比安慰劑顯著(zhù)延長(cháng)PFS（7.4對3.8個(gè)月）、達到試驗一級終點(diǎn)?；€(xiàn)有腫瘤患者的應答率也是Lynparza高于安慰劑（23%對12%）。一個(gè)關(guān)鍵二級終點(diǎn)OS數據雖然沒(méi)有完全成熟但中期分析顯示兩組未能達到統計區分。兩周前FDA專(zhuān)家組以7：5支持這個(gè)藥物上市。
藥源解析
胰 腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一，不少名人死于這個(gè)疾病、兩天前美國著(zhù)名政治家John Lewis公布了自己診斷出4期胰 腺癌的消息。最近幾年幾乎所有新機理藥物都在胰 腺癌三期臨床失敗，今年就有禮來(lái)的Peg-IL10制劑pegilodecakin、住友的Stat3抑制劑napabucasin、和Halozyme的透明質(zhì)酸酶制劑PEGPH20先后在晚期臨床失敗。POLO試驗中Lynparza雖然未能改善OS，但畢竟達到了試驗一級終點(diǎn)PFS。OS沒(méi)有統計區分原因之一是數據尚未成熟，二是進(jìn)展后患者有營(yíng)救療法、包括交叉使用Lynparza和鉑類(lèi)化療，也縮小了兩組之間差距。
當然也有人質(zhì)疑Lynparza雖然比安慰劑延長(cháng)PFS、但也增加了**，如果能容忍毒副作用繼續使用鉑類(lèi)藥物可能也會(huì )延長(cháng)PFS。如果進(jìn)展后使用對OS影響相似為何要患者提前忍受**也是個(gè)問(wèn)題。另外也有專(zhuān)家指出這個(gè)試驗人數較少，胰 腺癌腫瘤大小不容易測量等因素也令PFS這個(gè)一級終點(diǎn)有點(diǎn)疑問(wèn)。專(zhuān)家組7：5微弱優(yōu)勢支持確實(shí)說(shuō)明這個(gè)藥物在這個(gè)人群收益風(fēng)險比不是很突出。但是考慮到胰 腺癌的兇險性為患者提供一個(gè)新選擇也不無(wú)道理、也為BRCA變異這一亞型將來(lái)組合療法開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)基礎， Lynparza是第一個(gè)根據分子標記選擇應答人群的胰 腺癌藥物。BRCA變異在胰 腺癌約占5-7%，POLO雖然只有154人入組但篩選了3000多患者。
PARPi是第一個(gè)根據合成致死原理設計的藥物，最領(lǐng)先的本來(lái)是賽諾菲、但后來(lái)證明那是個(gè)烏龍藥物?，F在美國市場(chǎng)已有四個(gè)PARP抑制劑、除了Rubraca背后都有強力技術(shù)資本支持。默沙東以16億美元與AZN合作開(kāi)發(fā)Lynparza，Medivation、Tesaro則分別被輝瑞和葛蘭素以140億和51億收購。只有Clovis現在尚在單身、市值僅5億。Clovis當年擁有三代EGFR、PARP兩類(lèi)最熱門(mén)藥物，但連續失誤錯過(guò)大好年華。PARPi不僅從最早的卵巢癌向乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌等常見(jiàn)腫瘤擴展，也有望獲得BRCA之外其它DNA缺陷基因變異亞型標簽?，F在這些資產(chǎn)在國際巨頭掌控之下開(kāi)發(fā)深度和廣度都會(huì )達到極限。
阿斯列康經(jīng)歷了10來(lái)年的低潮后最近兩年洗心革面，先后上市了Lynparza、廣譜EGFR抑制劑Tagrisso、和HER2 ADC藥物Enhertu等重磅藥物。據稱(chēng)在其5R1C綱領(lǐng)指引下，AZN臨床研發(fā)成功率從4%上升到19%。雖然具體是什么原因大大改善了新藥產(chǎn)出難以界定，但投資者對其股票過(guò)去三年幾乎翻倍的表現肯定是沒(méi)有怨言的。當年吉利德高光時(shí)刻總結的經(jīng)驗是高層領(lǐng)導都能看懂化學(xué)結構，但最近幾年雖然化學(xué)結構還是一個(gè)畫(huà)法、但吉利德卻頻頻失手。新藥研發(fā)隨機性的影響不容忽視。
祝大家2020年萬(wàn)事如意！
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