國際抗體學(xué)會(huì )（The Antibody Society）在2019年11月底發(fā)表報告，對抗體領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了分析。根據報告，在2020年，將有12款抗體藥物在美國或歐盟獲得監管批準。

       不過(guò)，報告中的2款藥物已在2019年12月份中下旬提前獲得美國FDA批準，包括：

       ——Padcev（enfortumab vedotin），該藥是一種首創(chuàng )抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由西雅圖遺傳學(xué)公司與安斯泰來(lái)合作開(kāi)發(fā)，于12月18日獲加速批準，較PDUFA目標日期提前3個(gè)月，用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者；

       ——Enhertu（trastuzumab deruxtecan），該藥也是一款ADC，由阿斯利康和第一三共合作開(kāi)發(fā)，于12月20日獲加速批準，較PDUFA目標日期2020Q2大幅提前，用于治療在轉移性疾病中已接受過(guò)2種或2種以上抗HER2藥物治療的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌成人患者。

       以下是對該報告中其余10款抗體藥物進(jìn)行的簡(jiǎn)單梳理，并根據各公司網(wǎng)站信息進(jìn)行了更新補充。其中，前7款用于非癌癥適應癥，后3款用于癌癥適應癥。

       1、eptinezumab

       該藥是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向結合降鈣素相關(guān)基因肽（CGRP），開(kāi)發(fā)用于偏頭痛的預防。偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，特征為反復發(fā)作的劇烈頭痛，多為偏側。CGRP是一種神經(jīng)肽，已被證明在偏頭痛發(fā)作時(shí)釋放，在偏頭痛病理生理學(xué)中起著(zhù)重要作用，是偏頭痛藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       截至目前，已有3款以CGRP及其受體為靶點(diǎn)的單抗類(lèi)偏頭痛預防性療法上市，分別為安進(jìn)和諾華Aimovig（靶向CGRP受體）、梯瓦Ajovy（靶向CGRP）、禮來(lái)Emgality（靶向CGRP）。用藥方面，Aimovig和Emgality均每月一次皮下注射，Ajovy可每月一次或每3個(gè)月一次皮下注射。值得一提的是，艾爾建Ubrelvy于上個(gè)月獲得美國FDA批準，用于成人偏頭痛（有或無(wú)先兆）急性治療，成為首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準用于治療偏頭痛發(fā)作的口服CGRP受體拮抗劑。

       eptinezumab由Alder BioPharmaceuticals公司開(kāi)發(fā)，靈北于2019年9月以19.5億美元將該公司收購。該藥通過(guò)靜脈輸注給藥，每3個(gè)月一次，具有快速、完全的生物利用度，對CGRP的抑制具有高度特異性和強結合性，在臨床研究中顯示出了差異化的臨床特征，包括在部分患者中顯示出了100%的應答率。目前，該藥正在接受美國FDA的審查，處方藥用戶(hù)收費法（PDUFA）目標日期為2020年2月21日。如果獲得批準，eptinezumab將成為第一款每季度一次靜脈輸注的偏頭痛預防性藥物。

       2、teprotumumab

       該藥是一種全人IgG1單抗，靶向胰島素樣生長(cháng)因子-1受體（IGF-1R），開(kāi)發(fā)用于中度至重度甲狀腺眼?。═ED）的治療。TED是一種進(jìn)行性的、致衰性的自身免疫性疾病，由自身抗原激活眼眶內細胞上IGF-1R介導的信號復合物引起，導致一系列的負面效應，造成長(cháng)期的、不可逆轉的損害，包括眼球突出、斜視、復視甚至失明。

       該藥由Horizon Pharma開(kāi)發(fā)，2019年3月公布的確認性III期OPTIC研究結果顯示，達到了主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，teprotumumab治療組患者眼球突出顯著(zhù)改善（主要終點(diǎn)，p＜0.001）、復視減少、臨床活動(dòng)評分降低、生活質(zhì)量改善。來(lái)自II期研究的數據顯示，teprotumumab治療使眼球突出和活動(dòng)性TED癥狀（疼痛、腫脹、紅腫、炎癥）取得臨床意義和高度統計學(xué)意義的減少。

       目前，該藥正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標日期為2020年3月8日。之前，FDA已授予teprotumumab治療活動(dòng)性TED的突破性藥物資格、孤兒藥資格、快速通道資格。上個(gè)月，FDA皮膚科和眼科藥物咨詢(xún)委員會(huì )（DODAC）以全票通過(guò)、一致支持了teprotumumab治療活動(dòng)性TED的潛在益處大于風(fēng)險。如果獲得FDA批準，該藥將成為首個(gè)治療活動(dòng)性TED的藥物。

       3、inebilizumab

       該藥是一種人源化單克隆抗體，靶向結合CD19，開(kāi)發(fā)用于視神經(jīng)脊髓炎頻譜障礙（NMOSD），這是一種罕見(jiàn)的、破壞性的、補體介導的中樞神經(jīng)系統（CNS）自身免疫性疾病，在女性中更為常見(jiàn)。該病以復發(fā)為特征，每次復發(fā)都會(huì )導致殘疾的逐步累積，包括失明和麻痹，有時(shí)甚至過(guò)早死亡。約80%的NMOSD患者體內存在水通道蛋白-4（AQP4）的自身抗體，這些自身抗體被認為是由漿母細胞和漿細胞產(chǎn)生，主要與CNS中的星形膠質(zhì)細胞結合，引發(fā)攻擊，損害視神經(jīng)、脊髓和大腦。

       該藥由Viela Bio公司開(kāi)發(fā)，與CD19具有很高的親和力，這是一種廣泛表達于B細胞的蛋白質(zhì)，包括分泌抗體的漿母細胞和一些漿細胞。inebilizumab與CD19結合后，這些細胞能迅速從循環(huán)系統中耗竭。關(guān)鍵性N-MOmentum研究數據顯示，在A(yíng)QP4-IgG4血清學(xué)陽(yáng)性患者中，與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風(fēng)險顯著(zhù)降低77%（主要終點(diǎn)，p＜0.0001），在總的治療患者群（包括AQP4-IgG4血清學(xué)陰性患者），與安慰劑相比，inebilizumab將發(fā)生一次NMOSD發(fā)作的風(fēng)險降低73%。

       目前，該藥正在接受美國FDA的審查。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療NMOSD的孤兒藥資格、在美國還被授予了治療NMOSD的突破性藥物資格。2019年5月，豪森藥業(yè)與Viela Bio達成戰略合作，將inebilizumab引入中國開(kāi)發(fā)，治療NMOSD及其他潛在的炎癥/自身免疫和血液學(xué)惡性腫瘤適應癥。值得一提的是，2019年6月和8月，Alexion公司補體C5抑制劑Soliris獲得美歐監管批準，成為首個(gè)治療NMOSD的藥物，該藥適用于A(yíng)QP4抗體陽(yáng)性的成人患者。

       4、satralizumab

       該藥是一種抗白介素6受體（IL-6R）人源化單抗，開(kāi)發(fā)用于NMOSD的治療。NMOSD患者會(huì )經(jīng)歷不可預測的嚴重復發(fā)，直接導致累積的、永久性的神經(jīng)損傷。該藥可靶向結合IL-6R從而抑制IL-6信號傳導，IL-6是一種細胞因子，被認為在NMOSD的炎癥中起關(guān)鍵作用，觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應、導致?lián)p傷和殘疾。

       該藥由羅氏開(kāi)發(fā)，目前正在接受美國FDA的審查、歐盟EMA的加速評估。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療NMOSD的孤兒藥資格，在美國還被授予了治療NMOSD的突破性藥物資格。來(lái)自2項全球性III期臨床研究（SakuraStar，SAkuraSky）的數據，分別證實(shí)了satralizumab作為單藥療法以及與基線(xiàn)免疫抑制劑聯(lián)合治療的療效和安全性：（1）SakuraStar研究顯示，在整個(gè)研究人群中，與安慰劑相比，satralizumab單藥治療將復發(fā)風(fēng)險顯著(zhù)降低55%，在A(yíng)QP4-IgG4血清學(xué)陽(yáng)性患者中將復發(fā)風(fēng)險降低74%；（2）SAkuraSky研究顯示，在整個(gè)研究人群中，與安慰劑+基線(xiàn)免疫抑制劑相比，satralizumab+免疫抑制劑治療將復發(fā)風(fēng)險降低62%，在A(yíng)QP4-IgG4血清學(xué)陽(yáng)性患者中將復發(fā)風(fēng)險降低79%。

       在美國和歐盟，Soliris是唯一被批準治療NMOSD的藥物，該藥通過(guò)靜脈輸注給藥，維持期每2周給藥一次。satralizumab通過(guò)皮下注射給藥，每四周一次，如果獲得批準，對患者和護理人員將是一個(gè)更方面的治療選擇。不過(guò)，Alexion公司也在開(kāi)發(fā)Soliris升級版產(chǎn)品Ultomiris（靜脈輸注，每8周給藥一次）以及皮下注射劑型Ultomiris?？梢灶A見(jiàn)，在2020年，NMOSD領(lǐng)域必將上演一場(chǎng)激烈的競爭。

       5、leronlimab（PRO140）

       該藥是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向阻斷趨化因子受體5（CCR5），這是一種細胞受體，在HIV感染、腫瘤轉移和其他免疫介導疾?。ò∟ASH）中發(fā)揮多種作用。在治療HIV感染方面，該藥屬于名為病毒進(jìn)入抑制劑的新一類(lèi)療法，可掩蓋CCR5，通過(guò)阻斷主要的HIV（R5）亞型進(jìn)入健康T細胞來(lái)保護這些細胞免受病毒感染。與此同時(shí)，leronlimab似乎不會(huì )干擾CCR5在介導免疫反應方面的正常功能。

       已完成的9項臨床研究的數據顯示，該藥在每一項研究中都能顯著(zhù)降低或控制患者的HIV病毒載量。一項IIb期研究顯示，該藥單藥治療可防止HIV病毒逃逸，部分接受治療的患者病毒抑制時(shí)間超過(guò)4年。在美國，FDA已授予leronlimab治療HIV感染的快速通道資格。

       該藥由CytoDyn公司開(kāi)發(fā)，目前已成功聯(lián)合標準抗逆轉錄病毒療法用于經(jīng)治HIV感染者的關(guān)鍵III期研究，并且正在向美國FDA滾動(dòng)提交組合療法的生物制品許可申請（BLA），根據最新更新信息，BLA已經(jīng)完成提交三分之一。該公司也正在開(kāi)展另一項III期研究，評估leronlimab作為一種每周一次的單藥療法，用于HIV感染者的治療。除了HIV之外，leronlimab也正被開(kāi)發(fā)用于多種癌癥（包括轉移性三陰性乳腺癌[mTNBC]）和免疫疾?。ò毙砸浦参锟顾拗鞑aGvHD]）。之前，leronlimab被FDA授予了治療mTNBC的快速通道資格、治療aGvHD的孤兒藥資格。

       6、narsoplimab

       該藥是一種全人IgG4單克隆抗體，以甘露糖結合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)用于治療與造血干細胞移植相關(guān)的血栓性微血管?。℉SCT-TMA）。MASP-2是補體系統凝集素途徑的效應酶。凝集素途徑主要由組織損傷或微生物感染激活。重要的是，與市面上或開(kāi)發(fā)中的其他補體靶向藥物不同，narsoplimab對MASP-2的抑制作用并不干擾經(jīng)典補體途徑，后者是獲得性感染免疫應答的關(guān)鍵組成部分。narsoplimab的作用是防止補體介導的炎癥和內皮損傷，而不影響其他先天免疫途徑的功能。

       該藥由Omeros公司開(kāi)發(fā)，在美國已被授予治療高危HSCT-TMA患者的突破性藥物資格、預防補體介導的血栓性微血管?。═MA）和治療HSCT-TMA的孤兒藥資格，在歐盟被授予治療造血干細胞移植（HSCT）的孤兒藥資格。目前，narsoplimab也正處于III期臨床，開(kāi)發(fā)用于IgA腎?。↖gAN）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。之前，該藥在美國還被授予治療IgAN的孤兒藥和突破性藥物資格、治療aHUS的快速通道資格，在歐盟被授予治療IgAN的孤兒藥資格。

       在治療高危HSCT-TMA患者的III期臨床試驗中，有56%的患者接受narsoplimab治療后病情實(shí)現完全緩解（達到了FDA設定的緩解標準）。此外，與歷史對照組相比，narsoplimab治療也顯著(zhù)改善了總生存期（OS），100天生存率提高約6倍。2019年10月， 該公司啟動(dòng)了narsoplimab治療高危HSCT-TMA患者BLA的滾動(dòng)提交。該公司還計劃在歐盟提交narsoplimab治療HSCT-TMA的營(yíng)銷(xiāo)授權申請（MAA）。

       7、REGN-EB3

       該藥是由3種全人IgG1單抗組成的混合物，由再生元開(kāi)發(fā)，用于埃博拉病毒感染的治療。埃博拉病毒是導致埃博拉出血熱（EHF）的元兇，該病是一種急性病**傳染病，癥狀包括發(fā)燒、頭痛、關(guān)節和肌肉疼痛、乏力、腹瀉、嘔吐、胃痛、食欲不振及異常出血。在美國和歐盟，REGN-EB3均被授予了孤兒藥資格、在美國被授予了突破性藥物資格（BTD）。除了REGN-EB3之外，還有一款治療性單抗mAb114也被授予孤兒藥資格和BTD。

       2款抗體藥物被授予BTD，均基于PALM研究的中期數據。該研究測試了4種療法，包括3種抗體療法（抗體雞尾酒ZMapp、REGN-EB3、mAb114）和一款抗病毒 藥物remdesvir，其中ZMapp用作對照。2019年8月公布的來(lái)自499例受試者的初步評估結果顯示：接受REGN-EB3和mAb114治療的受試者比其他兩組受試者有更大的生存機會(huì )。具體數據為：（1）remdesvir、ZMapp、mAb114、REGN-EB3治療的感染者死亡率分別為53%、49%、34%、29%；（2）在感染后早期治療且血液病毒水平較低的患者中，數據更強，死亡率分別為：33%、24%、11%、6%。目前，整個(gè)埃博拉疫情的死亡率為67%?；谏鲜鰯祿?，PALM研究已提前終止，并選擇REGN-EB3和mAb114作為擴展期中用于所有未來(lái)患者隨機治療的藥物，以進(jìn)一步評估評估安全性直至獲得最終臨床試驗結果。

       在2019年第三季度業(yè)績(jì)報告中，再生元披露已啟動(dòng)向美國FDA滾動(dòng)提交REGN-EB3的生物制品許可申請（BLA）。mAb114由Ridgeback Biotherapeutics開(kāi)發(fā)，目前在該公司網(wǎng)站尚未查到mAB114監管方面的任何消息。

       8、isatuximab

       該藥是一種抗CD38 IgG1嵌合單克隆抗體，開(kāi)發(fā)用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的治療。該藥靶向漿細胞CD38受體的特定表位，能夠觸發(fā)多種獨特的作用機制，包括促進(jìn)程序性腫瘤細胞死亡（凋亡）和免疫調節活性。CD38在MM細胞上呈高水平表達，是MM和其他惡性腫瘤中抗體治療的細胞表面受體靶標。

       該藥由賽諾菲開(kāi)發(fā)，治療復發(fā)或難治性MM的上市申請正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查。美國方面，PDUFA目標日期為2020年4月30日。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療復發(fā)或難治性MM的孤兒藥資格。在關(guān)鍵性III期ICARIA-MM研究中，與標準護理（泊馬度胺+地塞米松，pom-dex）相比，isatuximab聯(lián)合pom-dex使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低40%、總緩解率顯著(zhù)提高。目前，賽諾菲也正在評估isatuximab治療其他血液系統惡性腫瘤和實(shí)體瘤的潛力。

       如果獲批，isatuximab將成為強生重磅藥物Darzalex的第一個(gè)直接競爭對手，后者是全球獲批的首個(gè)CD38靶向抗體藥物，在美國上市4年已獲得7個(gè)治療適應癥。醫藥市場(chǎng)調研機構EvaluatePharma預測，Darzalex在2024年的銷(xiāo)售額將突破60億美元。華爾街投行Jefferies預計，賽諾菲isatuximab上市后，年銷(xiāo)售峰值有望突破10億美元。

       9、sacituzumab govitecan

       該藥是一種新型、首創(chuàng )抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成，目前正開(kāi)發(fā)用于轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的治療。TNBC是一種治療選擇非常有限的乳腺癌類(lèi)型；TROP-2是一種細胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達。

       該藥由Immunomedics開(kāi)發(fā)，于2018年5月向FDA提交了BLA，申請加速批準用于既往接受過(guò)至少2種療法治療轉移性疾病的mTNBC患者。但在2019年1月被FDA拒絕批準，原因是制造相關(guān)問(wèn)題，未要求新的臨床或臨床前數據。2019年12月初，該公司向FDA重新提交了BLA，當月最后一次更新的II期臨床數據顯示，該藥治療mTNBC的總緩解率為34%、中位緩解持續時(shí)間為9個(gè)月。目前，該公司正在開(kāi)展驗證性III期研究。

       如果獲批，該藥將成為首個(gè)治療mTNBC的ADC藥物。有分析師指出，該藥在II期臨床報告的數據與標準護理相比是一個(gè)顯著(zhù)進(jìn)步，上市后的銷(xiāo)售峰值預計將突破10億美元。值得一提的是，2019年3月和8月，羅氏抗PD-L1療法Tecentriq獲得美國和歐盟批準，聯(lián)合化療（Abraxane）獲批一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性TNBC，成為治療該疾病的首個(gè)癌癥免疫治療方案。

       10、tafasitamab

       該藥是一種靶向CD19的新型人源化Fc結構域優(yōu)化免疫增強IgG1單克隆抗體，開(kāi)發(fā)用于治療2種B細胞惡性腫瘤：彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴細胞白血?。–LL）。CD19是多種B細胞惡性腫瘤的一個(gè)明確生物標志物。該藥的Fc結構域經(jīng)過(guò)優(yōu)化修飾，提高了對效應細胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著(zhù)增強了抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞**（ADCC）和抗體依賴(lài)性細胞吞噬（ADCP），從而改善對腫瘤細胞殺傷的關(guān)鍵機制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實(shí)通過(guò)結合CD19可誘導癌細胞直接凋亡。

       該藥由MorphoSys公司開(kāi)發(fā)，于2019年10月啟動(dòng)向美國FDA滾動(dòng)提交BLA。上月底，該公司宣布已完成BLA提交，申請批準tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺治療復發(fā)或難治性DLBCL患者。在美國和歐盟，該藥均被授予了治療DLBCL的孤兒藥資格，在美國還被授予了治療DLBCL的快速通道資格和突破性藥物資格。在III期臨床研究中，該藥聯(lián)合來(lái)那度胺治療的總緩解率達到了60%、完全緩解率達到了43%、中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.1個(gè)月。緩解具有持久性，中位緩解持續時(shí)間為21.7個(gè)月。中位隨訪(fǎng)19.6個(gè)月時(shí)，中位總生存期尚未達到（95%CI:18.3個(gè)月-NR），12個(gè)月生存率為73.3%。

       如果獲批，該藥將對市面上2款治療復發(fā)或難治性DLBCL的CAR-T細胞療法帶來(lái)嚴峻挑戰，包括諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta。原因有三：其一是療效方面，該藥與Kymriah和Yescarta具有可比性；其二是用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，而tafasitamab是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用；其三是治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價(jià)數十萬(wàn)美元，而tafasitamab可以控制的非常低。因此，有分析師將tafasitamab喻為“CAR-T殺手”，如果上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來(lái)巨大的沖擊。