【新聞事件】：今天Incyte宣布其選擇性JAK1抑制劑itacitinib在一個(gè)叫做 GRAVITAS-301 的急性移植物抗宿主病(GVHD)三期臨床未能達到試驗終點(diǎn)。這個(gè)試驗在甾體激素背景上比較itacitinib和安慰劑對此前未接受治療患者28天的應答率，結果兩組應答率分別為74%和66%、未能達到統計區分。一個(gè)關(guān)鍵二級終點(diǎn)、6個(gè)月非復發(fā)死亡率兩組也無(wú)區分。Incyte今天收盤(pán)后交易下滑10%。
【藥源解析】：GVHD是異體干細胞移植的一個(gè)嚴重副作用、是最常見(jiàn)的非復發(fā)致死因素，因為供體的免疫細胞對受體的多種組織襲擊造成。急性GVHD癥狀較多、包括消化道、皮膚和肝 臟，而慢性GVHD主要是皮膚過(guò)敏反應。這是一類(lèi)相對罕見(jiàn)疾病，具體發(fā)病率未知、估計10-50%干細胞移植患者會(huì )有GVHD，目前沒(méi)有評價(jià)風(fēng)險的可靠生物標記。Itacitinib還有一個(gè)叫做GRAVITAS-309 針對慢性GVHD的三期臨床在進(jìn)行中。Incyte已經(jīng)有一個(gè)JAK1/JAK2雙抑制劑ruxolitinib通過(guò)加速審批通道被批準用于激素復發(fā)的急性GVHD二線(xiàn)患者，這個(gè)產(chǎn)品也在慢性GVHD和急性GVHD的驗證三期臨床試驗中。
JAK1是最早上市治療非腫瘤疾病的激酶抑制劑，輝瑞的tofacitinib在2012年被批準用于風(fēng)濕性關(guān)節炎。但這個(gè)化合物也有JAK3活性，可能也對療效起了一定作用。有趣的是tofacitinib后來(lái)發(fā)現有生發(fā)的療效。JAK2本身也是一個(gè)藥靶，Ruxolitinib也因為這個(gè)活性被批準用于骨髓纖維化。另有一個(gè)著(zhù)名的JAK2抑制劑fedratinib賽諾菲放棄后被Impact Biomedicines廉價(jià)收購，后者被新基11億收購、fedratinib去年成功上市。JAK家族還有一個(gè)叫做TYK2的成員，現在也有藥物在三期臨床、但主要用于銀屑病。施貴寶是這個(gè)領(lǐng)域的領(lǐng)導者，因此去年收購新基時(shí)被FTC要求拍賣(mài)重磅藥物Otezla以防止壟斷銀屑病市場(chǎng)。
二線(xiàn)GVHD美國約有3000新增患者而一線(xiàn)有1.5萬(wàn)，所以一線(xiàn)顯然是更大的市場(chǎng)。Ruxolitinib因為已經(jīng)在二線(xiàn)人群顯示55%應答率，所以進(jìn)入一線(xiàn)更有把握。但這個(gè)產(chǎn)品專(zhuān)利期所剩不多、2028年到期，另外諾華擁有這個(gè)產(chǎn)品的美國以外權益、所以Incyte有動(dòng)力開(kāi)發(fā)一個(gè)二代藥物。這是這類(lèi)合作對研究方的有利之處，當年拜耳與Onyx開(kāi)發(fā)Sorafenib后拜耳又開(kāi)發(fā)了只加一個(gè)氟原子的衍生物Regorafenib還打了一陣官司。Ruxolitinib雖然與itacitinib差別不止一個(gè)氟原子、但二者分子母核是一樣的。Itacitinib有一個(gè)較大的側鏈可以降低與JAK2的結合，所以選擇性更好、但這個(gè)選擇性看來(lái)可能也有一定代價(jià)。這些激酶功能復雜，尤其同族蛋白功能可能相互補充、很難預測療效到底來(lái)自哪里。
Incyte從Ruxolitinib起家，但因為抗炎的反面、免疫激活I(lǐng)DO抑制劑Epac名聲大震，曾與多家大藥廠(chǎng)有戰略合作、與默沙東的合作曾同時(shí)開(kāi)始多個(gè)實(shí)體瘤的一線(xiàn)三期臨床。遺憾的是后來(lái)ECHO301失敗，現在這個(gè)機理已經(jīng)風(fēng)光不再。新年伊始便出師不利有點(diǎn)令人失望，但勝敗兵家常事。激酶還是一個(gè)相對穩健、理解相對完整的領(lǐng)域，現在Incyte產(chǎn)品線(xiàn)中的諸多激酶抑制劑總體成功率應該超過(guò)IDO那樣的IO新產(chǎn)品。
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