【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1藥物Keytruda在KEYNOTE-604試驗中與化療（依托泊苷+鉑類(lèi)藥物）組合未能擊敗化療而顯著(zhù)改善小細胞肺癌患者生存期，錯過(guò)一個(gè)主要終點(diǎn)。但K藥化療組合比化療顯著(zhù)降低進(jìn)展風(fēng)險（HR=0.75）、達到另一個(gè)一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗招募453位尚未使用系統療法的SCLC患者，分別使用EP或EP+K藥。默沙東今天下滑2.6%。
【藥源解析】：SCLC占肺癌的15%，與常見(jiàn)的NSCLC是完全不同的腫瘤，因為NSCLC更常見(jiàn)所以也有人把SCLC叫非非小細胞肺癌。如同銀行職員監守自盜和劫匪搶劫銀行都可能導致銀行現金流失，出現在同一銀行的罪犯也并不都是一伙人、整治也需要不同手段。SCLC是一類(lèi)神經(jīng)內分泌腫瘤，分子變異、增長(cháng)速度、轉移速度都與NSCLC不同。SCLC雖然對化療非常敏感但復發(fā)率很高，復發(fā)后成為比較難治的一類(lèi)腫瘤。最近這個(gè)腫瘤新藥失敗不少。
相對于NSCLC、SCLC的PD-L1表達水平偏低，但是兩個(gè)PD-L1藥物Tecentriq 和Imfinzi 分別在設計相似、同類(lèi)患者的Impower-133、Caspian試驗中比化療多降低27%和30%死亡風(fēng)險、延長(cháng)2.0和2.7個(gè)月的總生存期。當然K藥這個(gè)試驗也降低20%死亡風(fēng)險、只是沒(méi)有達到預先設置的統計區分標準。不過(guò)這也再一次提出了PD-1、PD-L1哪個(gè)靶點(diǎn)更好的問(wèn)題，尤其考慮到Opdivo也失敗了兩個(gè)SCLC三期（其中一個(gè)是與Yervoy組合）。因為PD-1的競爭主要在NSCLC，而NSCLC一線(xiàn)、二線(xiàn)PD-1藥物的表現似乎略勝一籌，所以大家感覺(jué)PD-1似乎是比PD-L1更好的干預靶點(diǎn)。記得有一次再生元的研發(fā)老大說(shuō)開(kāi)發(fā)PD-L1藥物應該算malpractice，當然他是戴著(zhù)有色眼鏡的、因為如果排除PD-L1藥物他們的第六個(gè)PD-1通路藥物就變成第三了。
PD-1通路的細節仍有不少知識空白。PD-1/PD-L1相互作用并非這兩個(gè)蛋白的唯一組合，PD-1有另一個(gè)配體PD-L2、PD-L1也與CD80結合，這還不算未知的功能。PD-1、PD-L1表達也不均等、尤其在腫瘤微環(huán)境中影響免疫應答的關(guān)鍵細胞上，這就有了阻斷不同靶點(diǎn)治療窗口不同的可能。阻止車(chē)流通過(guò)高速公路可以把每輛車(chē)都熄火、也可關(guān)閉高速入口，代價(jià)可能不一樣。PD-1、PD-L1結構不同，找到高活性抗體難度也不同。有研究顯示PD-L1抗體的T細胞功能性活性普遍比PD-1抗體高10倍左右，但也有研究顯示阻斷T細胞PD-1并不一定是療效主要來(lái)源。臨床前動(dòng)物模型也難斷PD-1家務(wù)事，PD-1藥物在很多模型中療效很差。因為這些藥物沒(méi)有頭對頭比較所以難以準確判斷哪個(gè)藥物更好，但總的來(lái)說(shuō)這些藥物臨床療效、安全性比較接近。區分即使有也不會(huì )很大，而且在不同腫瘤勝負可能反轉。
PD-1藥物雖然已經(jīng)有十幾個(gè)不同適應癥批準，但在所有主要實(shí)體瘤也都有至少一個(gè)PD-1藥物在對照試驗中失敗、顯示這個(gè)通路的局限性。但考慮到腫瘤的高度異質(zhì)性，能在幾個(gè)主要實(shí)體瘤至少有一個(gè)同類(lèi)藥物擊敗標準療法已經(jīng)是個(gè)奇跡。即使療效沒(méi)有改進(jìn)很多適應癥PD-1藥物的耐受性也優(yōu)于化療，這對于一個(gè)非特異免疫激活機制也是個(gè)出人意料的收益。同一患者、同一腫瘤組織的不同腫瘤細胞變異都各不相同，期望一個(gè)安全廣譜抗癌藥物不太現實(shí)。PD-1藥物是個(gè)巨大驚喜，但精準療法或有精準療法參與的組合療法還是腫瘤治療的未來(lái)。
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